Basic Pharmacologic Principles
基礎(chǔ)藥理學(xué)原理（Ⅲ）
Vikrant K. Bhosle | Gabriel Altit | Julie Autmizguine | SylvainChemtob
惠夏（無錫） 編譯
藥物腎臟排泄
腎臟排泄在新生兒藥物清除中具有十分重要的意義。藥物及其代謝產(chǎn)物的腎臟處理通過三個主要過程發(fā)生：腎小球濾過，腎小管主動分泌，腎小管被動重吸收。細胞內(nèi)酶處理(主要在近端小管)似乎在腎藥物處理中起著次要作用，需要進一步的研究。當藥物進入腎小管后，它的消除依賴于其親脂性和電離狀態(tài)。事實上，脂溶性化合物會很容易穿過細胞膜并積聚，妨礙從腎臟排出。.因此，脂溶性化合物要轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性親水底物后才能從腎臟有效清除。
腎臟清除能力也受到其他因素的影響：包括疾病狀態(tài)、孕周、出生后年齡(均影響腎臟成熟)、血流動力學(xué)改變(影響腎灌注)、多藥干預(yù)、發(fā)育遲緩和遺傳多態(tài)性。腎臟形成于孕36周，受孕期用藥、孕期疾病狀態(tài)如發(fā)育遲緩、胎兒尿路梗阻及原發(fā)性胎兒基因異常等因素影響。由于小管質(zhì)量及主動轉(zhuǎn)運機制持續(xù)發(fā)育的原因，新生兒腎小管功能尚不成熟。不同的清除通路并不是同時成熟的，必須注意到生長發(fā)育在腎臟藥物處理中的作用。此外還需考慮新生兒在某些藥物清除肝腎間差異時與老年患者的不同，這些藥物包括咪達唑侖、嗎啡、曲馬多和藥物賦形劑(如丙二醇)。
藥物腎小球濾過
藥物能夠通過腎小球的數(shù)量取決于分子量（小于69000Da分子量的白蛋白）、蛋白結(jié)合率、局部灌注。因此，幾乎所有非蛋白結(jié)合的藥物都可被濾過。隨著胎兒發(fā)育過程，腎小球濾過率（GFR）逐漸增加，但直到出生時新生兒的GFR仍遠低于成人。在早產(chǎn)兒和新生兒血壓相對偏低的情況下，血流動力學(xué)迅速波動造成的入球血管舒張和出球血管收縮間的微妙平衡，可對GFR產(chǎn)生影響。因此，在影響區(qū)域灌注的疾病狀態(tài)（如窒息，嚴重呼吸衰竭，腎功能衰竭，動脈導(dǎo)管未閉）下，新生兒的適應(yīng)范圍非常小。某些藥物（如吲哚美辛、芐唑啉）可使GFR降低影響藥物自身排泄。在出生后一個月的新生兒中，GFR2 - 4 mL/min或 20 到 45 mL/min/1.73 m2，且以每周5到 10 mL/min/1.73 m2的速度增加，在1歲左右達到成人水平。作為GFR標志物的肌酐，大部分經(jīng)腎小球濾過，部分由近端小管的陽離子轉(zhuǎn)運蛋白2(OCT2)分泌。不過，在出生時新生兒肌酐與GFR無相關(guān)性，而是反映了母體的血肌酐水平。某些化合物如甲氧芐氨嘧啶、西咪替丁、雷尼替丁同樣經(jīng)OCT2分泌，可在GFR不降低的情況下通過競爭性機制使肌酐水平增加。其他主要依賴GFR清除的藥物，如氨基糖苷類和糖肽類抗生素，隨著腎功能的成熟可顯著影響其清除。
藥物的腎小管主動轉(zhuǎn)運
在近端小管中，主動分泌可增加腎小管液中的藥物濃度。許多在腎小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)均參與有機化合物（內(nèi)源性和外源性）的分泌。大部分屬于溶質(zhì)載體超家族（SLC）的載體，包括陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OAT）和陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT）。OATs作為攝入轉(zhuǎn)運蛋白與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸鹽（如青霉素、呋塞米、氯噻嗪）結(jié)合。OCTs則作用于組胺和膽堿等陽離子。一些藥物可選擇性改變特定膜轉(zhuǎn)運蛋白活性產(chǎn)生藥物間相互作用，從而導(dǎo)致使用相同轉(zhuǎn)運蛋白的藥物清除率增加或減少（例如當阿莫西林/克拉維酸存在時萬古霉素清除率增加）。這種藥物間相關(guān)作用可被有益利用，例如同時使用丙磺舒可抑制西多福韋的腎臟攝取，以避免腎毒性。
近端小管也表達ATP結(jié)合超家族（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白，這是一種轉(zhuǎn)出蛋白。在這些ABC轉(zhuǎn)出蛋白中有MRPs，其中1、3、5和6的亞型位于基底外側(cè)膜，而MRPs2和4則處于管狀上皮的刷狀緣(頂端)膜中。
藥物的分泌通常需要頂端和基底膜上的轉(zhuǎn)運蛋白。例如，陽離子藥物是由OCT2在基底膜運輸?shù)侥I小管細胞，并由頂端多藥和毒素輸出蛋白MATE1和MATE2/ 2k轉(zhuǎn)運出細胞。相似的，OAT1和OAT3從基底膜攝取弱酸性藥物，并通過頂端的多藥耐藥相關(guān)蛋白（包括MRP2）最終排出到腎小管腔。
質(zhì)子耦聯(lián)轉(zhuǎn)運蛋白（POT）超家族的成員包括PEPT1(SLC15A1)，PEPT2(SLC15A2)，PHT1(SLC15A4)和PHT2(SLC15A3)。這些蛋白可處理小分子肽和肽模擬分子。PEPT1和PEPT2位于腎近端小管上皮細胞頂端膜，起到多肽流入泵作用。他們可處理400個可變雙肽和8000個三肽的獨立序列。在轉(zhuǎn)運L-組氨酸方面有獨特能力的PHT1和PHT2的表達和功能尚不明確。
在有機陽離子、有機陰離子和多肽轉(zhuǎn)運蛋白方面，進入細胞需要電化學(xué)梯度。這個過程尤其受到Na+的影響，Na+主要由Na+/K+ATP泵維持。其他MRPs直接依賴ATP。主要位于遠端小管的膜轉(zhuǎn)運蛋白，將小管腔內(nèi)的藥物重吸收至全身循環(huán)。大多數(shù)類似的重吸收通過非離子擴散作用實現(xiàn)。盡管轉(zhuǎn)運蛋白多態(tài)性很可能影響到藥物分布，但目前對其意義所知有限。個體發(fā)育也影響這些轉(zhuǎn)運蛋白活性，因此新生兒的有機陰、陽離子小管分泌低于成人。這一發(fā)育特點可用于解釋新生兒中特定經(jīng)腎清除藥物（如速尿，青霉素和葡萄糖醛酸藥物）半衰期延長的原因。
藥物的腎小管被動重吸收
在近端和遠端小管，非離子態(tài)的弱酸和堿均受到被動重吸收。因此，腎臟的這種藥物重吸收形式受到三種因素控制：腎小管膜兩側(cè)濃度梯度，小管液中化合物的離子狀態(tài)（根據(jù)藥物pKa和小管液pH），藥物脂溶性。這種根據(jù)物理化學(xué)特性的處理可用于增強或減弱腎臟排泄。例如，堿化尿液可使水楊酸清除增加到6倍之多。另一方面，當管內(nèi)容物偏酸性時，離子態(tài)弱酸及其排泄均減少。同理，酸化或堿化尿液時對弱堿排泄有類似效果。2歲以后尿pH晝夜變化節(jié)律形成。需要注意，被動擴散的概念中并不包括參與細胞膜及腔室間移動作用的特定轉(zhuǎn)運和交換蛋白。
腎臟藥物排泄模式可總結(jié)為以下幾點：(1) 腎臟對脂溶性藥物的排泄很大程度依賴于尿量；(2)極性藥物清除取決于GFR；(3)易電離藥物的腎臟清除主要依賴腎小管分泌系統(tǒng)和尿pH值。
藥物的腎臟代謝
盡管肝臟是藥物代謝的主要器官，腎臟也具有一定藥物生物轉(zhuǎn)化的能力。例如，霉酚酸，丙泊酚，羥甲香豆素在腎臟代謝超過肝臟。腎臟上皮含有細胞色素P450同工酶（主要位于近端小管）；腎臟內(nèi)亦發(fā)現(xiàn)UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A5、1A6、1A7、2B7存在。
疾病對藥物清除的影響
多數(shù)藥動學(xué)參數(shù)受個體健康或疾病狀態(tài)的影響。新生兒ICU中的患兒病情復(fù)雜，危及生命的疾病常常造成顯著的藥代動力學(xué)改變。在處理千變?nèi)f化的疾病時需要調(diào)整藥物劑量以避免藥物毒性。因此，了解疾病的病理生理及其藥理學(xué)后果，對合理用藥非常重要。這部分內(nèi)容將討論新生兒疾病對藥物分布的影響。
心血管疾病
心排量是影響藥物清除的主要因素。心衰可造成局部血流分布異常。同樣，先天性心臟病或肺及體循環(huán)充血會對藥物效果造成影響。心排量或氧輸送顯著下降可造成肝功能副作用，并導(dǎo)致藥物代謝和清除率下降。心衰及舒張期竊血（如動脈導(dǎo)管未閉時顯著血流動力學(xué)異常）與腎臟血流及GFR下降有關(guān)。對腎功能的影響可能導(dǎo)致藥物清除下降?？梢杂^察到新生兒在充血性心衰時血漿地高辛水平升高，提示清除率降低。
腎臟疾病
腎功能改變可顯著影響藥物代謝動力學(xué)。腎功能障礙造成的藥理學(xué)后果主要取決于經(jīng)腎藥物清除分數(shù)及腎衰的程度。在這種情況下，以腎臟清除為主的藥物會在體內(nèi)蓄積（如氨基糖苷類和頭孢菌素）。當經(jīng)腎清除超過藥物總清除率90%時尤其突出。當GFR下降時，主要經(jīng)此途徑的藥物清除下降，如地高辛、氨基糖苷類及頭孢菌素。主要依賴腎小管重吸收和分泌的化合物，在腎小管功能障礙時清除會顯著下降，如青霉素類和呋塞米。此外，血漿及尿pH改變可影響離子藥物的排泄，尤其是弱酸和弱堿類藥物。尿毒癥進展與心排量、肝功能和血腦屏障通透性有關(guān)，而以上這些均可影響藥物分布。藥物蓄積的臨床意義取決于未排泄物質(zhì)是否存在藥理學(xué)活性或毒性。目前已有用于腎衰患者藥物調(diào)整的運算圖表。不過，多數(shù)運算圖主要用于成人而無幼兒版本，因此需要謹慎應(yīng)用。
肝臟疾病
由于肝臟是藥物分布的主要場所，肝功能不全影響到多種功能，其中很多可能改變藥物排泄。肝功能不全通過以下途徑影響藥物清除：(1)血漿蛋白結(jié)合下降。(2)肝臟血流下降。(3)干擾內(nèi)源性生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)。血漿蛋白濃度下降可影響蛋白結(jié)合藥物的分布。經(jīng)肝臟攝取和代謝的藥物可分為兩大類：一類依賴于肝臟血流（血流限制），另一類依賴肝臟的代謝容積（容積限制）。第一類藥物在肝衰竭時變化更一致。相反，依賴于肝臟代謝活性的藥物在生物分布上差異明顯。這種不同是由于不同程度肝病時肝酶活性量變或質(zhì)變造成的結(jié)果。此外，代謝酶表達存在孕周和產(chǎn)后日齡相關(guān)改變。新生兒結(jié)合酶與CYP450活性的表達與兒童或成人群體存在差異。表達有三種模式：胎兒期比產(chǎn)后高表達，胎兒期與產(chǎn)后表達一致，以及出生后酶的活性。因此疾病狀態(tài)可選擇性改變特定酶的途徑。例如，咪達唑侖依賴CYP3A4/5清除，而后者在早產(chǎn)兒中降低，并在出生后第一月內(nèi)增加5倍。
由于肝功能障礙差異較大，很難制訂出劑量調(diào)整的固定規(guī)則。而肝衰竭中未觀察到藥代動力學(xué)的顯著改變（與腎功能不全相比而言）。嚴重肝病新生兒中，主要依賴肝臟生物轉(zhuǎn)化清除的藥物劑量應(yīng)適當減量。合并癥所帶來的藥代學(xué)和藥效學(xué)后果相當復(fù)雜。要對藥物分布在相互作用和個體差異上進行精確預(yù)測幾乎不可能。目前尚缺乏合并心、腎、肝功能障礙嬰兒的藥代動力學(xué)研究信息。在這種情況下，疾病瞬息萬變，臨床嚴密監(jiān)測、及時調(diào)整治療十分重要。
肺部疾病
肺部表達有細胞色素P450亞型、磺基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、酯酶、肽酶和環(huán)氧酶。這些酶在藥物處理過程中的意義尚不明確。足月兒及早產(chǎn)兒的肺功能和結(jié)構(gòu)受多種因素影響。肺動脈高壓、肺發(fā)育不良及肺出血在新生兒期常見，經(jīng)吸入途徑的藥物可受到影響。此外，肺動脈高壓可同時引起心排量下降，并影響到肝腎藥物處理。
特殊治療對新生兒藥物分布的影響
ECMO在心臟大血管畸形（使用VA模式）或可逆性肺功能不全（使用VV模式）新生兒中使用越來越廣。接受ECMO治療的患者往往病情嚴重，常需要大量的藥物治療如血流動力學(xué)支持、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗感染及腸外營養(yǎng)。ECMO可影響全身循環(huán)血量，且引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致毛細血管外滲和CYP450失活。此外，ECMO循環(huán)的部件（如硅基和微孔膜）亦可影響藥物代謝。多數(shù)藥物表現(xiàn)為分布增加，清除減少。脂溶性藥物（如咪達唑侖）分布容積減少，水溶性藥物（如慶大霉素、頭孢噻肟、嗎啡、萬古霉素）則輕度增加。因此ECMO可改變藥物分布和清除，造成藥物毒性和治療效果下降。
作為神經(jīng)保護作用，低溫治療常用于圍產(chǎn)期窒息的早產(chǎn)兒。窒息和個體化低溫可對藥物代謝、清除和分布產(chǎn)生巨大影響。窒息的新生兒常存在AKI伴隨少尿、肝功能衰竭及心功能不全。不過窒息對肝腎清除影響的嚴重程度不同且常常難以預(yù)計。低體溫本身亦可影響血液成分、血流動力學(xué)、酶促反應(yīng)過程及局部灌注。低體溫減少心排量以維持心腦血流，可導(dǎo)致藥物分布容積減少。例如，已觀察到，潘庫溴銨、咪達唑侖、慶大霉素和嗎啡的分布在低溫時并未改變或減少。
待續(xù)......
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