中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

摘要

綜述目的：在止血與血栓形成領(lǐng)域已經(jīng)有了很多可用的新證據(jù)。針對(duì)一些長(zhǎng)期不解的重要問題的研究已經(jīng)發(fā)布，而且現(xiàn)代觀點(diǎn)解決了一些爭(zhēng)議。

最新進(jìn)展：在此次信息更新中有兩個(gè)重要的領(lǐng)域得到了闡述：大量出血（1/1/1比例以及纖維蛋白原）以及直接口服抗凝劑的管理（監(jiān)測(cè)以及拮抗劑）。此二者均為存在高度爭(zhēng)議的話題。創(chuàng)傷方面一項(xiàng)新的研究在一定程度上支持較高的血漿/血小板/紅細(xì)胞比例輸血。某些研究顯示，纖維蛋白原的預(yù)先用藥似乎并沒有帶來任何益處。直接口服抗凝劑的監(jiān)測(cè)目前是可行的，而且已經(jīng)被推薦用于某些特定情況中。特異性拮抗劑正在研發(fā)，但問題仍多于答案。

結(jié)論：這些新證據(jù)可以幫助麻醉醫(yī)生和重癥醫(yī)師更好的理解和管理大量出血的患者或者直接口服抗凝藥物的患者。

序言

止血與血栓對(duì)于麻醉或者重癥醫(yī)師來說，是日常工作的一部分。該領(lǐng)域大量文獻(xiàn)證實(shí)了這些臨床實(shí)踐主題的重要性。2015年，針對(duì)一些長(zhǎng)期不解的重要問題的研究已經(jīng)發(fā)布，而且新的觀點(diǎn)解決了一些熱烈的爭(zhēng)議。兩大主題有了長(zhǎng)足的進(jìn)步：大量出血以及新型直接口服抗凝劑（DOACs）。我們將集中討論一些里程碑式的研究和推薦意見。

大量出血

在嚴(yán)重出血患者中的1/1/1比例

從二十一世紀(jì)早期以及令人遺憾的阿富汗和伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)開始，軍方（以及一些民間）有很多針對(duì)嚴(yán)重出血?jiǎng)?chuàng)傷患者大量輸血的研究。2007年Borgman等人發(fā)表研究，對(duì)24小時(shí)內(nèi)輸注紅細(xì)胞10個(gè)單位以上（廣泛接受的大量輸血的定義）的患者，新鮮冰凍血漿與紅細(xì)胞的比例按高比例輸注，首次顯示了病死率明顯下降。此后，大量隨之而來的回顧性系列研究證實(shí)了這些數(shù)據(jù)。然而，關(guān)于生存偏倚重要性的主流批判總會(huì)出現(xiàn)，那就是：1小時(shí)內(nèi)死亡的患者與存活患者相比，病情越重輸注的血漿自然越少。在血小板輸注方面，與John Holcomb來自同一研究小組的Inaba等人，證實(shí)了較高的血小板/紅細(xì)胞比例輸注對(duì)于病死率有類似的益處。進(jìn)一步的研究顯示出相同趨勢(shì)。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)價(jià)了創(chuàng)傷大量出血患者的早期（24h）與晚期（30天）病死率，輸注更多數(shù)量血漿以及血小板的患者與那些輸注血漿和血小板限制更嚴(yán)格的相比，預(yù)后更好（存活）。這些數(shù)據(jù)被前瞻性的PROMMTT研究證實(shí)，但只限于第一個(gè)24小時(shí)。因此，更高（且更早）的血小板和血漿的數(shù)量或比例很有可能又有利于大量輸血的創(chuàng)傷患者。PROPPR試驗(yàn)的完成滿足了對(duì)于大規(guī)模的且有足夠效能的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的需要。Holcomb等人將嚴(yán)重創(chuàng)傷以及大量出血的患者，按照應(yīng)用血漿、血小板、紅細(xì)胞的比例為1:1:1與1:1:2對(duì)照進(jìn)行隨機(jī)分配。這是一項(xiàng)非常實(shí)用的、三期的、多場(chǎng)所的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入了一級(jí)創(chuàng)傷中心的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者680例。早期給予較高比例的血漿、血小板以及紅細(xì)胞并沒有導(dǎo)致24小時(shí)或者30天病死率（研究的主要終點(diǎn)）的明顯差異。然而，1:1:1組更多的患者成功止血，并且在24小時(shí)的時(shí)候因出血而死亡的患者更少。到目前為止，這是唯一一個(gè)顯示出了1:1:1比例（輸血）的有利趨勢(shì)的有效研究，即使本研究缺少一個(gè)應(yīng)用常規(guī)慣例治療的對(duì)照組。先不說這些正面結(jié)果，單從倫理學(xué)上就不能接受那種對(duì)照組的研究。（因此）最佳比例仍是未知的。

纖維蛋白原濃縮物

基于出血患者中纖維蛋白原濃度快速下降這一薄弱的歷史性依據(jù)，以及幾項(xiàng)非對(duì)照性研究，最近促成了急診室和手術(shù)室中纖維蛋白原濃縮物的應(yīng)用。這使人想起重組活化因子VII的支持者們執(zhí)著的營(yíng)銷過程，然而得到的陰性數(shù)據(jù)卻沒有證實(shí)他們預(yù)期的結(jié)果。此外，某些床旁監(jiān)測(cè)設(shè)備（主要是粘彈性凝血功能試驗(yàn)）公司已經(jīng)建議，將觀察到的出血患者中的降低的TEG振幅（最大振幅）或ROTEM振幅（最大血凝塊強(qiáng)度maximum clot firmness）與應(yīng)該予以補(bǔ)充纖維蛋白原相結(jié)合起來考慮。

已經(jīng)發(fā)表于2015—2016年的兩項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)明顯反駁了一些樂觀的初步試驗(yàn)和/或預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。Karlsom小組剛剛發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)在48例低危心臟冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者中完成，實(shí)驗(yàn)結(jié)果并沒有證實(shí)初步試驗(yàn)中纖維蛋白原更為有利的數(shù)據(jù)?；颊咴诼樽碚T導(dǎo)后即將手術(shù)前，被隨機(jī)分為輸注纖維蛋白原2g組與安慰劑組。兩組間術(shù)后出血的中位數(shù)并沒有顯著差異。術(shù)后24小時(shí)，輸血患者比例、圍手術(shù)期輸注同種異體血液制品的數(shù)量以及血紅蛋白濃度，在纖維蛋白原組與安慰劑組之間均沒有顯著差異。

在產(chǎn)科學(xué)方面，Wikkelso¨等人已經(jīng)實(shí)施了一項(xiàng)研究者間發(fā)起的、多中心雙盲平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了249例產(chǎn)后嚴(yán)重出血（PPH）患者，這些患者被分配到單劑輸注2g纖維蛋白原濃縮物組和安慰劑（生理鹽水）組，分配過程中不考慮體重和纖維蛋白原濃度的問題。在納入患者中，受試者存在嚴(yán)重PPH，平均出血量為1459（標(biāo)準(zhǔn)差479）ml，平均纖維蛋白原4.5（標(biāo)準(zhǔn)差1.2）g/L。產(chǎn)后輸血量纖維蛋白原輸注組和安慰劑組相當(dāng)。未發(fā)現(xiàn)血栓性栓塞事件。然而，該研究存在局限性：試驗(yàn)中有46名患者因嚴(yán)重出血而且未能獲得知情同意書而未能隨機(jī)分組，而這些患者可能會(huì)從給藥中獲益。

只有一項(xiàng)研究可以認(rèn)為是陽性的：Ranucci 等人在復(fù)雜心臟外科患者中完成了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。該單中心試驗(yàn)納入了116例患者。在纖維蛋白濃縮物組，計(jì)算補(bǔ)充纖維蛋白原的劑量，使得開放主動(dòng)脈20分鐘前旋轉(zhuǎn)式血栓彈力計(jì)的FIBTEM目標(biāo)達(dá)到22mm（纖維蛋白原中位數(shù)劑量 4g）。治療組中輸注的RBC以及FFP的總量顯著降低。然而，盡管治療組的術(shù)后出血（中位數(shù)300ml，四分位區(qū)間200—400ml）與對(duì)照組（中位數(shù)355ml，四分位區(qū)間250—600ml）相比明顯減少，但這種差異的臨床意義是有疑問的。未提及安全性問題。

實(shí)際上，不管是出血患者（產(chǎn)科）還是預(yù)防性的（心臟外科）輸注纖維蛋白原濃縮物似乎都不是特別有效，盡管在Ranuci的研究中觀察到了對(duì)紅細(xì)胞的需求明顯降低。更進(jìn)一步的陰性結(jié)果還會(huì)出現(xiàn)，尤其是胸主動(dòng)脈外科出血患者的REPLACE研究發(fā)布后。

說道高比例血漿或血小板與所謂的“治療性”方法對(duì)比（該方法涉及到維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物以及粘彈性試驗(yàn)導(dǎo)向治療）的永無休止的爭(zhēng)論，目前還不會(huì)有任何結(jié)論，因?yàn)闆]有大型學(xué)術(shù)對(duì)比研究證明孰優(yōu)孰劣。

直接口服抗凝劑(DOACs)

監(jiān)測(cè)

生物學(xué)監(jiān)測(cè)并沒有與DOACs藥物用于房顫以及靜脈血栓栓塞治療最初的關(guān)鍵研究同步進(jìn)行，因?yàn)榘l(fā)起者們普遍認(rèn)為這些新療法并不需要任何監(jiān)督和監(jiān)測(cè)。理由非常簡(jiǎn)單：因?yàn)榕c之前應(yīng)用繁瑣的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INRs）（維生素K拮抗劑，VKAs）或者是抗Xa（低分子肝素）監(jiān)測(cè)的抗凝劑相比，藥物的耐受性好，無需監(jiān)測(cè)。

這可不那么簡(jiǎn)單。這些藥物確實(shí)很有前景，但其抗凝活性過于強(qiáng)大。因此，有些時(shí)候，或個(gè)別情況（急診、創(chuàng)傷、藥物過量、自殺等），合理生物學(xué)用藥有助于醫(yī)師管理此類的患者。評(píng)估藥物應(yīng)用可能是必要的。幸運(yùn)的是，有些專門測(cè)試能用，稀釋凝血酶時(shí)間法（Hemoclot，直接凝血酶抑制劑）用于達(dá)比加群，還有特異性抗Xa因子活性底物發(fā)光法應(yīng)用于利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班。歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布了一個(gè)關(guān)于非瓣膜性房顫患者DOACs管理的參考文件。可以冠以標(biāo)題“房顫患者DOACs治療常識(shí)”。有很多實(shí)用的推薦意見，且有一章是專門針對(duì)生物學(xué)監(jiān)測(cè)的。特別是對(duì)于阿哌沙班、利伐沙班以及依度沙班，建議在DOACs治療的患者中不用凝血酶時(shí)間（PT）/INR也不用活化部分凝血酶時(shí)間（aPTT）來監(jiān)測(cè)。Gouin-Thibault等人令人滿意的解釋了這個(gè)問題，他們已經(jīng)證實(shí)阿哌沙班血漿濃度很高（高達(dá)400ng/ml）的患者，其PT或者aPTT可能正常。換句話講，在大多數(shù)此類患者中，常規(guī)凝血檢查結(jié)果正常并不能排除阿哌沙班藥物過量。
目前監(jiān)測(cè)已經(jīng)變得隨處可得，即使與應(yīng)用于VKA治療患者的INR完全不同，監(jiān)測(cè)手段還不能被用于日常治療的平穩(wěn)化，但可用于評(píng)估少數(shù)情況下的藥物應(yīng)用。

拮抗劑
正如已經(jīng)闡述的，就我們的患者而言，DOACs目前被認(rèn)為是一項(xiàng)重要進(jìn)步。然而，一些問題可能值得我們注意。關(guān)于這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)以及藥效動(dòng)力學(xué)報(bào)告顯示出較大的個(gè)體內(nèi)以及個(gè)體間的差異以及較多的藥物相互作用。此外，大部分DOACs藥物受到腎功能變化的影響。因此，已經(jīng)報(bào)道的大量出血的事件數(shù)量之多出乎意料，特別是達(dá)比加群，引起了人們對(duì)這些新型抗凝藥物的關(guān)注。
不同劑量的凝血酶原復(fù)合物（PCC）以及活化凝血酶原復(fù)合物（FEIBA）已經(jīng)被檢測(cè)，但在不同的動(dòng)物模型以及健康志愿者身上得到了相互矛盾的結(jié)果，而且，雖無詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)在臨床醫(yī)師確在給出血患者用這些藥物，療效不一。然而，某些系列研究顯示，特別是在神經(jīng)科/神經(jīng)外科的患者中，應(yīng)用PCC治療的患者預(yù)后更好。
特異性的拮抗劑也正在研發(fā)中。其中有三個(gè)已經(jīng)完成了二期和/或三期臨床試驗(yàn)：
（1）  Idarucizumab (Praxbind)是一種完全的人源性抗體片段（Fab），可以結(jié)合于達(dá)比加群的凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，從而使其（達(dá)比加群）分子失活。在健康青年以及老年志愿者中，Idarucizumab可以即刻、完全、以及持續(xù)拮抗達(dá)比加群導(dǎo)致的抗凝作用。它因其沒有意料之外的或者臨床相關(guān)的安全問題而具有良好的耐受性。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（REVERS-AD），納入了那些伴有嚴(yán)重出血或者需要緊急處理的出血患者。關(guān)于最初的90例患者的初步研究結(jié)果已經(jīng)公開，結(jié)果顯示在數(shù)分鐘之內(nèi)可以完全逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用而且病死率為20%（主要是與所用抗體無關(guān)的死亡）。即使歐美的監(jiān)管部門已經(jīng)授權(quán)批準(zhǔn)此藥，我們?nèi)孕枰M(jìn)一步的研究，使更多的患者得到充分的安全保障。盡管如此，此種抗體還是可能挽救生命的。
（2）  Andexanet alpha是一種修飾的人重組Xa因子蛋白，可以結(jié)合Xa抑制劑。這種特殊的逆轉(zhuǎn)劑旨在中和直接和間接Xa因子抑制劑的抗凝效應(yīng)。其半衰期很短（小于90分鐘），靜脈推注給藥后必須結(jié)合后續(xù)的持續(xù)的靜脈輸注。迄今為止，尚無給藥6小時(shí)后的數(shù)據(jù)。然而，Andexanet在健康志愿者非常有效，而且將其用于阿哌沙班或者利伐沙班治療患者的發(fā)展計(jì)劃正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。然而（此藥）還沒有獲取批準(zhǔn)（預(yù)計(jì)2017年中期），不過此種藥物的未來還是很有前景的。與此同時(shí)，一些研究機(jī)構(gòu)正在開發(fā)其他的類似藥物。
（3）  PER977是一種人工合成帶有陽離子的水溶性小分子，用于特異性結(jié)合于普通肝素、低分子肝素、新型口服Xa因子抑制劑以及口服凝血酶抑制劑——達(dá)比加群。目前可獲得的數(shù)據(jù)幾乎沒有。
由于DOACs極其有效而且越來越受歡迎，越來越多的患者從VKA治療轉(zhuǎn)換到DOACs。因此，正在接受DOACs治療的患者遭遇急診手術(shù)、創(chuàng)傷或者是藥物過量的人數(shù)正在穩(wěn)步增長(zhǎng)，對(duì)長(zhǎng)效、耐受性好、方便以及廉價(jià)的拮抗劑的需求也會(huì)增加。

結(jié)論
無疑，不管是對(duì)于嚴(yán)重出血患者還是新型口服抗凝藥物，復(fù)雜卻又激動(dòng)人心的發(fā)展才剛開始。驀然回首，幾年間，多少理念已瓦解。大規(guī)模效能足夠的RCT研究已經(jīng)告訴我們，有時(shí)激情能誤導(dǎo)，智者無征不信。