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作者：北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科 王峰蓉，許蘭平
母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）是一種非常罕見的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，曾被命名為母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤或CD4+ CD56+造血細(xì)胞腫瘤等，2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中正式作為一個(gè)單獨(dú)類型劃歸為急性髓系白血病（AML）及相關(guān)前體細(xì)胞腫瘤。普遍認(rèn)為來源于原始的漿樣樹突細(xì)胞，主要表達(dá)與其相關(guān)的TCL1、BDCA-2和1型IFN等。
BPDCN臨床上呈現(xiàn)侵襲性，常以皮膚病損為首發(fā)癥狀，可同時(shí)累及骨髓、淋巴結(jié)、其他軟組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，老年患者多見，男性多于女性，預(yù)后很差。由于BPDCN臨床上罕見，缺少大宗病例的相關(guān)報(bào)道及前瞻性研究。我們對(duì)該病的臨床表現(xiàn)、診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期幫助臨床醫(yī)師更詳盡地了解該病，制定治療策略。
一、臨床特征和病理改變
1．臨床特征：
BPDCN是一種臨床罕見的造血系統(tǒng)腫瘤，自1994年Adachi等首次報(bào)道后，迄今為止共有超過200例報(bào)道。約占淋巴瘤的0.27％和AML的0.76%。老年患者常見，中位發(fā)病年齡60~70歲，但可見于任何年齡的患者，兒童和年輕患者預(yù)后相對(duì)較好。男性多見，男女比例可高達(dá)3∶1。皮膚損害往往是首發(fā)癥狀，約80%~90％的患者有皮膚受累，起病時(shí)可不伴有全身癥狀，表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)性斑塊或結(jié)節(jié)，頭面部最常受累，四肢和軀干也可發(fā)生，有時(shí)皮損可呈挫傷樣，部分形成潰瘍，有時(shí)誤診為血腫。隨病情進(jìn)展可逐漸累及其他軟組織、淋巴結(jié)、骨髓等，出現(xiàn)血細(xì)胞減少，尤以血小板減少最為顯著，淋巴結(jié)、肝脾腫大，也可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。從首次癥狀出現(xiàn)至診斷的中位時(shí)間為4個(gè)月，最長(zhǎng)可達(dá)1.5年。臨床呈現(xiàn)高度侵襲性，預(yù)后不良，對(duì)初始化療敏感，但緩解期不持久，往往于復(fù)發(fā)后對(duì)治療耐藥，中位生存期12~16個(gè)月。
2．病理改變：
典型BPDCN形態(tài)為真皮層內(nèi)見腫瘤細(xì)胞致密、彌漫分布，瘤細(xì)胞中等大小、均一，核形不規(guī)則，胞內(nèi)可見細(xì)團(tuán)塊狀染色質(zhì)，不見核仁或核仁不明顯，分裂象常見。病變可侵犯至皮下脂肪組織，但一般不侵及表皮，皮膚附屬器可被破壞，一般無血管侵犯及壞死。病灶內(nèi)一般無成熟的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。2010年Cota等報(bào)道的33例BPDCN患者中，僅44.4％具有典型BPDCN形態(tài)，其余存在形態(tài)多樣性。
3．免疫表型：
2008年WHO分類提示BPDCN一般表達(dá)CD4、CD56、CD123、CD43、CD45RA、BDCA- 2（CD303）、TCL1，但不表達(dá)CD3、CD8和MPO等系別標(biāo)志。50％的患者表達(dá)CD68，30％的患者表達(dá)TdT。CD7和CD2也可有不同程度表達(dá)，部分患者還可表達(dá)髓系標(biāo)志CD33。雖然CD4、CD56和CD123表達(dá)率最高，但Cota等報(bào)道的33例BPDCN患者中，這三種標(biāo)志中1項(xiàng)和2項(xiàng)表達(dá)陰性的患者比例分別為33.3%和12.1%。
CD4+CD56+腫瘤還應(yīng)注意與NK細(xì)胞淋巴瘤／白血病、鼻型NK細(xì)胞淋巴瘤及表達(dá)CD4和（或）CD56的AML相鑒別。CD123非漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（PDC）特異性標(biāo)志，TCL1在BPDCN和其他髓系腫瘤的表達(dá)率分別為90％和17%。此外BDCA-2和CD2相關(guān)蛋白（CD2AP）特異性表達(dá)于PDC，這些標(biāo)志成為鑒別診斷的重要工具。
4．遺傳學(xué)改變：
雖然約60％的BPDCN患者可以存在遺傳學(xué)異常，但目前還沒有發(fā)現(xiàn)特異性改變。常見的重現(xiàn)性染色體異常涉及5q（72%）、12p（64%）、13q（64%）、6q（50%）、15q（43%）和單體9（28%）。染色體完全或部分缺失更為常見，常見的累及位點(diǎn)及相關(guān)基因包括9p21.3（CDKN2A/CDKN2B）、13q13.1-q14.3（RB1）、12p13.2-p13.1（CDKN1B）、13q11-q12（LATS2）和7p12.2（IKZF1）。9p21缺少與預(yù)后不良可能相關(guān)。
由于BPDCN的臨床特征、病理及免疫表型呈現(xiàn)多樣化，且免疫組化標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，使得診斷存在一定差異，因此需要結(jié)合上述各方面特征作出綜合判斷。
二、傳統(tǒng)化療
BPDCN呈侵襲性，僅累及皮膚的患者并不常見，如果對(duì)這些患者僅采用局部治療（包括手術(shù)、局部放療等）是不充分的，往往于6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，建議采用系統(tǒng)化療。Dalle等[9]報(bào)道47例BPDCN患者，一線治療極不統(tǒng)一，從未給予任何治療（3例）到放療（5例）、單藥化療（3例）、聯(lián)合化療（32例）和造血干細(xì)胞移植（HSCT，4例）各異，療效也各不相同，但是各種非移植治療間差異不大，中位非復(fù)發(fā)生存期僅為5個(gè)月。類似情況也見于其他文獻(xiàn)。
雖然多數(shù)BPDCN患者接受了淋巴瘤或急性白血病方案作為初始誘導(dǎo)化療，其中50%~90％的患者有效，但是由于該病罕見，缺少大宗病例和前瞻性研究，目前還沒有統(tǒng)一的最佳一線治療方案。一線誘導(dǎo)化療包括CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）及類似方案、包含異環(huán)磷酰胺／依托泊苷的聯(lián)合化療方案，40%~50％的患者達(dá)到緩解。近期的文獻(xiàn)提示高強(qiáng)度治療，如HyperCVAD方案或許可以帶來更好的療效，Pemmaraju等報(bào)道10例患者，中位年齡62（20~86）歲，誘導(dǎo)緩解率高達(dá)90%，但是療效仍然不持久，中位緩解期僅20（4~39）個(gè)月，中位生存期為29（1~44）個(gè)月。也有采用AML樣化療方案（DA方案序貫大劑量阿糖胞苷）或急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）樣方案（VDCP）治療BPDCN患者，雖然完全緩解（CR）率高達(dá)83%，但是中位復(fù)發(fā)時(shí)間僅7個(gè)月。Pagano等報(bào)道采用AML樣方案化療的患者復(fù)發(fā)率相對(duì)低于ALL樣化療方案。
三、HSCT
盡管文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)很少，但是均提示HSCT作為鞏固治療可以使BPDCN患者獲得長(zhǎng)期緩解，甚至根治。因此目前主張有條件的患者應(yīng)在第1次CR（CR1）期進(jìn)行HSCT。
1．自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）：
關(guān)于auto-HSCT治療BPDCN的資料非常有限，難以作出比較全面的評(píng)價(jià)。Reimer等曾經(jīng)報(bào)道4例auto-HSCT患者，僅有1例長(zhǎng)期存活，其余患者移植后均復(fù)發(fā)死亡。盡管療效不盡理想，有限的數(shù)據(jù)（表1）仍然提示auto-HSCT至少為BPDCN患者提供了一種治愈疾病的可能。近期，Aoki等報(bào)道11例患者在大劑量化療后接受auto-HSCT，所有患者移植前均處于CR1期，中位隨訪53個(gè)月，4年總生存（OS）率和無進(jìn)展生存（PFS）率分別高達(dá)84％和73%，優(yōu)于同期行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者。這一結(jié)果為auto-HSCT治療BPDCN提供新的希望，但是選擇何種大劑量化療以及哪些患者適合選擇auto-HSCT仍需進(jìn)一步研究。
2．a(chǎn)llo-HSCT：
BPDCN常規(guī)治療預(yù)后極差，中位緩解期短，allo-HSCT是提高生存的有效手段。Reimer等曾報(bào)道allo-HSCT治療7例BPDCN患者，3例分別無復(fù)發(fā)存活76、98和115個(gè)月，2例復(fù)發(fā)，2例死于合并癥，提示allo-HSCT可以使患者獲得長(zhǎng)期生存。Dalle等報(bào)道一項(xiàng)法國(guó)的多中心回顧性研究，也提示allo-HSCT可明顯提高療效，47患者中10例接受HSCT（allo-HSCT 9例，auto-HSCT 1例），至隨訪截止，移植組和非移植組各6例存活，兩組患者的中位生存時(shí)間分別為31.3和12.8個(gè)月，僅有2例患者存活超過4年，均為接受allo-HSCT的患者。雖然allo-HSCT作為二線治療同樣可以使患者獲得長(zhǎng)期生存，但是由于該病呈現(xiàn)高侵襲性，且復(fù)發(fā)后往往耐藥，建議在CR1期進(jìn)行。
2013年來自歐洲血液及骨髓移植組（EBMT）的數(shù)據(jù)是迄今為止病例數(shù)最多的報(bào)道，34例接受allo- HSCT BPDCN患者中16例存活，中位生存28（4~77）個(gè)月，3年非復(fù)發(fā)死亡、無病生存及OS率分別為30%、33％和41%。11例（32%）復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間8（2~27）個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)晚期（>27個(gè)月）復(fù)發(fā)的患者，提示allo-HSCT可以使患者獲得持久緩解、甚至根治。移植前處于CR1的患者，無病生存和OS率優(yōu)于其他患者，這也再次提示有條件的患者應(yīng)在CR1時(shí)行allo- HSCT。
目前對(duì)于BPDCN患者采用何種預(yù)處理方案并沒有統(tǒng)一建議，文獻(xiàn)報(bào)道的方案各異，多數(shù)方案以急性白血病樣的預(yù)處理為主，包含全身放療（TBI）或非TBI的方案均有報(bào)道，詳見表2。EBMT的數(shù)據(jù)顯示其中25例采用清髓預(yù)處理（MAC）方案，以TBI／環(huán)磷酸胺（CY）為主（17例）。由于BPDCN患者的中位發(fā)病年齡為60~70歲，對(duì)于老年和存在合并癥者，理論上采用減低毒性預(yù)處理（RIC）以提高耐受性，使其成為allo-HSCT的潛在受益人群。Dietrich等報(bào)道4例老年患者，中位年齡66（56~70）歲，采用減低劑量白消安（Bu）＋氟達(dá)拉濱（Flu）+CY±抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）的預(yù)處理方案，其中2例獲得長(zhǎng)期無病生存（16和57個(gè)月）。Unteregger等的結(jié)果也證實(shí)RIC方案安全有效（包含以分次放療/Flu及Flu/馬法蘭為主的方案），4例患者（49~64歲）allo-HSCT后均無病生存13~27個(gè)月。但是，也有相反的結(jié)果，來自EBMT的數(shù)據(jù)顯示接受RIC方案（以Bu+Flu為主）預(yù)處理的9例患者，均死于早期合并癥或早期復(fù)發(fā)，無一例獲得長(zhǎng)期無病生存，而采用MAC方案的25例患者中15例無病生存。盡管如此，由于RIC組普遍高齡、部分患者死于合并癥而非腫瘤復(fù)發(fā)，尚不能得出RIC方案抗腫瘤效應(yīng)差的結(jié)論。不過，對(duì)于年輕、耐受性較好的患者，采用強(qiáng)烈化療作為預(yù)處理方案或許更為適合。
關(guān)于供者來源，除同胞相合供者外，以非血緣相合/不合的供者為主，骨髓及外周血干細(xì)胞均有報(bào)道。臍血干細(xì)胞移植（CBT）也可用于治療本病，EBMT的數(shù)據(jù)中包括6例CBT患者，但療效如何未單獨(dú)說明，此外，Unteregger等也報(bào)道2例CBT患者取得不錯(cuò)療效，但是，于移植后均發(fā)生EBV相關(guān)移植后淋巴組織增殖性疾?。≒TLD）。
迄今為止，唯一能提供移植物抗宿主病（GVHD）相關(guān)數(shù)據(jù)的研究來自EBMT等，其中急性移植物抗宿主病（aGVHD）發(fā)生率為50%，重度aGVHD的發(fā)生率12%，慢性GVHD的發(fā)生率為41%，而廣泛型為16%。由于病例數(shù)少，GVHD的發(fā)生對(duì)患者生存及復(fù)發(fā)等的影響尚不清楚。換言之，伴隨慢性GVHD的移植物抗腫瘤（GVT）效應(yīng)是否可以進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率、提高allo- HSCT療效，不得而知。Steinberg等曾報(bào)道1例移植后復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行了化療及4次供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI），獲得再次緩解。Unteregger等也報(bào)道1例移植后復(fù)發(fā)患者在接受DLI后獲得短暫緩解。但是，周紅升等也曾報(bào)道1例HLA相合同胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，行化療＋DLI無效死亡，另1例單倍型移植術(shù)后行預(yù)防性DLI，最終死于重度aGVHD及相關(guān)合并癥。這些結(jié)果提示雖然DLI可以用于治療移植后復(fù)發(fā)，但療效不清，如何合理應(yīng)用是未來面臨的問題。
四、展望
目前由于對(duì)BPDCN的認(rèn)識(shí)不足，臨床上存在漏診、誤診的情況，尤其對(duì)于僅有皮膚損害的早期患者，首診不一定在血液科，需要臨床醫(yī)師能認(rèn)識(shí)這一侵襲性疾病，同時(shí)了解到僅給予局部治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需要早期給予系統(tǒng)性治療及HSCT。盡管強(qiáng)烈化療可能帶來更高的緩解率和更長(zhǎng)的緩解時(shí)間，但是最佳的誘導(dǎo)及鞏固化療方案是什么？是否所有患者都需要進(jìn)行HSCT？auto-HSCT和allo-HSCT更適合哪些人群？最佳的預(yù)處理方案是什么？這些都是未來需要解決的問題。
來源：中華血液學(xué)雜志，2016,37(01): 75-78
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