美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南可算是國際權(quán)威指南中更新最快的一部。2021 年非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)指南共更新 7 版,年尾將至,指南又迅速更新至 2022 年第 1 版。
新版指南重大變化不多,主要更新內(nèi)容仍集中在分子檢測和靶向治療方面。下面我們來一起看看這些更新內(nèi)容。
診斷
診斷部分新增對快速現(xiàn)場評估(ROSE)的推薦。ROSE 屬于快速細(xì)胞病理學(xué)范疇,旨在評價(jià)標(biāo)本質(zhì)量和提高診斷效率。新版指南推薦 ROSE 評估后續(xù)分子檢測的可行性,以增加診斷和分子檢測效率。
多原發(fā)肺癌
當(dāng)淋巴結(jié)及肺外無病灶,患者同時(shí)具有兩個(gè)或以上肺部病灶,或有肺癌病史者發(fā)現(xiàn)新發(fā)肺部病灶時(shí),判斷多原發(fā)還是轉(zhuǎn)移是后續(xù)治療決策的前提。
如果兩個(gè)病灶具有不同病理類型,則通常是多原發(fā)肺癌。但是如果兩個(gè)病灶是相同病理類型,也并非一定是轉(zhuǎn)移。新版指南強(qiáng)調(diào)了基因檢測在鑒別多原發(fā)肺癌中的作用。多項(xiàng)研究表明覆蓋廣泛基因靶點(diǎn)的二代測序(NGS)可能有助于鑒定不同肺結(jié)節(jié)的克隆來源。
即便組織學(xué)相同,如果兩個(gè)病灶具有完全不重疊的獨(dú)特突變,則非??赡苁强寺∩喜幌嚓P(guān)的兩個(gè)獨(dú)立原發(fā)肺癌;
如果兩個(gè)病灶具有多個(gè)(≥ 2)相同突變,則更可能在克隆上相關(guān),更傾向于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。
多原發(fā)肺癌可獲益于各個(gè)病灶的局部治療,而肺內(nèi)轉(zhuǎn)移可能需要考慮系統(tǒng)治療。但是應(yīng)注意,鑒定也應(yīng)基于基因在 NSCLC 中的常見程度,以及是驅(qū)動(dòng)基因還是乘客基因異常來判斷。對于缺乏突變或僅有 1 個(gè)突變的病灶通常無法提供來源信息。
晚期 NSCLC 檢測
新版指南推薦對轉(zhuǎn)移性 NSCLC 進(jìn)行更廣泛的分子檢測。廣泛分子檢測定義為通過單次檢測或聯(lián)合有限數(shù)量的分子檢測發(fā)現(xiàn)所有生物標(biāo)志物。除了經(jīng)典靶點(diǎn)外,也應(yīng)注意新興生物標(biāo)志物的檢測。廣泛分子檢測是 NSCLC 患者治療的關(guān)鍵。
指南推薦的經(jīng)典靶點(diǎn)包括——
EGFR 19 外顯子缺失突變(Del19)或 L858R 突變,EGFR S789I,L861Q 和/或 G719X 突變,EGFR 20 外顯子插入突變(EGFR ex20ins),KRAS G12C 突變,ALK 重排,ROS1 重排,BRAF V600E 突變,NTRK1/2/3 融合,MET 14 外顯子跳躍突變,RET 重排和 PD-L1。
指南推薦的新型靶點(diǎn)包括——
高水平 MET 擴(kuò)增和 ERBB2(HER2)突變。
同時(shí)指南對 PD-L1 的檢測做出說明,盡管多種 PD-L1 檢測批準(zhǔn)用于不同適應(yīng)證,但也沒有必要進(jìn)行多種免疫組化(IHC)檢測,目前的幾種 PD-L1 檢測大致可比。
EGFR
攜帶 EGFR 經(jīng)典突變的晚期 NSCLC 患者治療推薦依舊是一二三代 EGFR TKI。內(nèi)容更新的是輔助治療部分,盡管 ADAURA 研究的主要終點(diǎn)是Ⅱ~ⅢA 期患者的無病生存期(DFS),但是由于奧希替尼可使所有入組人群獲益,奧希替尼的輔助治療推薦從 Ⅱ~ⅢA 期及高危 ⅠB~ⅢA 期,直接變成了對 ⅠB~ⅢA 期所有患者的推薦。同時(shí)把 EGFR 突變具體為僅 EGFR Del19 或 L858R 突變。
新版指南還增加了對少見 EGFR 突變的檢測和治療推薦。EGFR S789I,L861Q 和/或 G719X 突變治療應(yīng)首選阿法替尼或奧希替尼,其他推薦還包括厄洛替尼,吉非替尼或達(dá)克替尼。
EGFR ex20 突變
T790M 以外的 EGFR ex20 突變是一組異質(zhì)性疾病,通常對一二三代 EGFR TKI 無效,但是部分靶點(diǎn)對靶向治療有效,例如 A763_Y764insFQEA 和 EGFR TKI 敏感相關(guān),A763_Y764insLQEA 可能對一代和三代 TKI 敏感。
EGFR ex20 插入/復(fù)制對某些靶向治療敏感,其中最常見的是 insASV,insSVD 和 insNPH,沒有證據(jù)表明這些異常類型會(huì)影響靶向藥的敏感性。
另外值得一提的是 EGFR ex20ins 突變。既往 EGFR ex20ins 突變屬于無藥可用的靶點(diǎn),今年 Amivantamab 和 Mobocertinib 兩個(gè)藥物先后獲批,2021 年 v6 和 v7 NCCN 指南先后增加了對這兩個(gè)藥物的推薦。此外,伏美替尼、DZD9008 等藥物也顯示出良好的潛力,一個(gè)個(gè)靶點(diǎn)被攻克也是一件令人欣喜的事。
ALK
由于 ALK 抑制劑耐藥后治療選擇越來越多,因此指南推薦一種 ALK 抑制劑進(jìn)展時(shí)應(yīng)考慮通過組織或血液廣泛分子檢測來明確耐藥機(jī)制。如果血漿為基礎(chǔ)的檢測陰性,強(qiáng)烈推薦再活檢組織檢測。
由于 Lorlatinib 靶點(diǎn)的廣泛性,指南新增 Lorlatinib 作為 ALK G1202R 突變的治療推薦;克唑替尼治療進(jìn)展后,Lorlatinib 也為后續(xù)治療選擇。同時(shí)推薦對于有限轉(zhuǎn)移的患者,針對多病灶的治療可作為治療選擇。
KRAS G12C
KRAS G12C 和 KRAS G12C 抑制劑 Sotorasib 反應(yīng)性相關(guān),但 G12C 位點(diǎn)之外的突變反應(yīng)未經(jīng)過前瞻性評估。
BRAF V600E
達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合依舊是最佳一線治療方案。新版指南也新增了對達(dá)拉非尼單藥和維莫非尼一線治療的推薦。新增方案同樣顯示出有效性,并可以改善雙靶治療帶來的毒性和耐受性,也不失為一種選擇。
RET 重排
隨著普拉替尼和 Selpercatinib 這些特異性靶向藥物的獲批,療效有限且不良反應(yīng)發(fā)生率高的多激酶抑制劑(MKI)地位不再。新版指南去掉了對凡德他尼的推薦,但是卡博替尼還依舊保留。
新興靶點(diǎn)——高水平 MET 擴(kuò)增
指南新增對高水平 MET 擴(kuò)增的治療推薦。和 MET 14 外顯子跳躍突變不同,MET 擴(kuò)增到底是不是 NSCLC 的驅(qū)動(dòng)基因還存在爭議,不過多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) MET 抑制劑對于高水平 MET 擴(kuò)增治療有效。
不同研究中「高水平」的定義各不相同,NCCN 指南建議對于 NGS 檢測來說,基因拷貝數(shù)(GCN)≥ 10 可作為高水平 MET 擴(kuò)增的定義。
GEOMETRY mono-1 研究中,MET GCN ≥ 10 的患者接受 Capmatinib 治療,經(jīng)治和初治患者的客觀反應(yīng)率(ORR)分別是 29% 和 40%。VISION 研究中,Tepotinib 的 ORR 為 41.7%,中位無進(jìn)展生存期(PFS)4.2 個(gè)月。因此,除了經(jīng)典的克唑替尼外,指南新增了 Capmatinib 和 Tepotinib 的治療推薦。
新興靶點(diǎn)——ERBB2(HER2)突變
NCCN 指南新增 T-DM1 和 T-DXd 兩個(gè)抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的治療推薦。T-DM1 治療 18 例 HER2 突變 NSCLC 患者的 ORR 達(dá)到 44%;T-DXd 治療 91 例 HER2 突變 NSCLC 患者的 ORR 達(dá)到 55%,中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DoR)9.3 個(gè)月,中位 PFS 8.2 個(gè)月,中位總生存(OS)17.8 個(gè)月,數(shù)據(jù)都很亮眼。
同時(shí),中國學(xué)者周彩存教授今年發(fā)表了吡咯替尼治療 HER2 突變晚期 NSCLC 的 2 期研究,ORR 30.0%,中位 DoR 和 PFS 都是 6.9 個(gè)月,中位 OS 14.4 個(gè)月,也可以作為中國患者的一種選擇。
隨著靶向免疫治療的進(jìn)展,化療的作用已經(jīng)越來越弱化。新版指南對化療方案有微調(diào),鱗癌中不再進(jìn)行多西他賽維持治療的推薦,僅推薦免疫治療的維持治療(一線使用免疫藥物的前提下)和吉西他濱維持治療(2B 類)。
此外,在鱗癌和非鱗癌的后續(xù)治療中均加入對白蛋白紫杉醇的推薦。
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