2016年6月24日至26日，2016年天壇國際腦血管病會議（TIS C2016）在北京國家會議中心隆重召開。拜耳醫(yī)藥保健有限公司攜手2016年天壇國際腦血管病會召開《腦血管病危險因素預(yù)防與控制論壇Ⅲ》——“聚焦新型口服抗凝藥在房顫卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用”學(xué)術(shù)專場。會中，來自四川大學(xué)華西醫(yī)院的何俐教授做了主題為“缺血性卒中合并房顫的二級預(yù)防原則與啟動時機”的報告，報告充分回答了缺血性卒中合并房顫二級預(yù)防中的兩個關(guān)鍵問題：（1）抗凝治療的有效性；（2）抗凝治療的最佳啟動時機。關(guān)于上述問題的論述梳理了既往重要研究結(jié)果及國內(nèi)外指南中的相關(guān)描述，希望能夠給廣大同行的工作帶來新的啟示和思路。
抗凝治療——缺血性卒中合并房顫患者二級預(yù)防的首選
抗凝治療在缺血性卒中合并房顫患者二級預(yù)防中的有效性已經(jīng)被充分證實。何俐教授在報告中首先對既往發(fā)表的研究進行了回顧。
2014年5月1日， 美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）發(fā)布了《2014年卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）二級預(yù)防指南》，其中指出抗凝治療可有效預(yù)防房顫患者新發(fā)或再發(fā)卒中，并且突破了抗血小板治療的局限性。這一結(jié)論后有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持：1993年Lancet雜志發(fā)表的隨機雙盲對照研究——EAFT研究旨在考察缺血性卒中合并房顫人群中，抗凝治療預(yù)防卒中再發(fā)的療效和安全性，該研究納入1000多例患者，分為抗凝、抗血小板板和安慰劑組，研究結(jié)果顯示，與阿司匹林及安慰劑組相比，抗凝組無事件生存率最高；從整體來看，抗凝組主要終點事件相對風險下降40%（P=0.008）；此外，抗凝治療顯著改善缺血性卒中合并房顫患者預(yù)后，而阿司匹林未能降低患者復(fù)發(fā)風險。2007年發(fā)表于Ann intern med上的一項薈萃分析結(jié)果顯示，抗凝治療用于一級預(yù)防時，每40例房顫患者能減少1例卒中發(fā)生；用于二級預(yù)防時，每14例房顫患者能減少1例卒中發(fā)生。
上述研究結(jié)果證實，抗凝治療在缺血性卒中合并房顫患者二級預(yù)防中較抗血小板治療更具優(yōu)勢?？v觀2012-2014年國內(nèi)外相關(guān)指南可知，抗凝治療是缺血性卒中合并房顫治療的基石。國內(nèi)外眾多指南一致推薦缺血性卒中合并房顫二級預(yù)防中應(yīng)遵循抗凝治療為首選。此外，《2014 年 AHA/ASA 卒中和 TIA 二級預(yù)防指南》以及《 2014中國缺血性卒中/TIA 二級預(yù)防指南》指出，新型口服抗凝劑（NOACs）可作為華法林的替代藥物，NOACs包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班，選擇何種藥物應(yīng)考慮個體化因素。
正確把握啟動抗凝治療的時機
缺血性卒中合并房顫危害大、復(fù)發(fā)率高，治療效果不佳，預(yù)后不良，疾病負擔較重。缺血性卒中早期出血轉(zhuǎn)換率高，合并房顫出血轉(zhuǎn)換風險更高。因此平衡卒中復(fù)發(fā)和出血轉(zhuǎn)換風險、把握抗凝最佳時機極為重要。2000年發(fā)表于Lancet雜志的HAEST研究結(jié)果表明缺血性卒中合并房顫患者發(fā)病30h內(nèi)啟動LMWH治療無獲益。2007年發(fā)表在Stroke雜志上的一項關(guān)于肝素的隨機對照研究分析顯示，缺血性卒中合并房顫發(fā)病48h內(nèi)啟動肝素抗凝治療未顯著降低卒中再發(fā)風險，且顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增高，這說明急性期不支持缺血性卒中合并房顫患者使用肝素藥物。EAFT研究中，43% 缺血性卒中合并房顫患者在發(fā)病14天內(nèi)啟動抗凝治療，結(jié)果證實抗凝療效顯著更優(yōu)，獲益明確。2015年最新發(fā)表于Stroke雜志的RAF研究旨在全面探討缺血性卒中合并房顫患者中抗凝治療的啟動時機，結(jié)果證實，抗凝治療，尤其是口服抗凝藥顯著改善缺血性卒中合并房顫患者生存狀態(tài)，卒中后第4-14天啟用抗凝治療降低主要終點事件，明顯優(yōu)于4天之前及14天之后治療。
亦有研究對口服抗凝藥的治療時機進行了考察，一項2016年最新發(fā)表于Stroke 雜志的研究顯示利伐沙班早期（≤14天）治療缺血性卒中合并房顫患者不增加出血性轉(zhuǎn)化。該項前瞻性、開放標簽研究，納入60例房顫合并急性TIA或中度缺血性卒中患者（NIHSS<9，平均年齡71±19，82%卒中/18%TIA），在癥狀發(fā)作14 天內(nèi)給予利伐沙班治療，并對所有患者在利伐沙班治療開始24 小時內(nèi)和第7 天進行MRI檢查，主要終點事件為第7 天發(fā)生癥狀性出血性轉(zhuǎn)化（HT）。研究證實，輕中度心源性卒中/短暫性腦缺血患者應(yīng)用利伐沙班治療的早期（≤14天）是安全的；磁共振成像的顯示，利伐沙班治療并沒有增加HT的風險。另外一項2016年發(fā)表于Kardiologia polska雜志的真實世界研究結(jié)果顯示，利伐沙班早期治療可效預(yù)防房顫合并卒中/TIA 卒中再發(fā)風險，且不增加出血。
《2014 AHA/ASA卒中和TIA二級預(yù)防指南》中明確指出：多數(shù)卒中/TIA合并房顫患者，應(yīng)在發(fā)病14天啟動OACs。對大部分卒中/TIA合并房顫患者，口服抗凝劑啟動時間為有明顯神經(jīng)癥狀后14天內(nèi)。而在高風險出血情況下（大面積梗死、初始成像顯示有出血轉(zhuǎn)換、未控性高血壓、出血傾向）有理由延后口服抗凝劑啟用時間至14天后?！?015 EHRA非瓣膜病心房顫動患者口服新型抗凝藥物實踐指南》明確指出，房顫合并卒中/TIA患者需根據(jù)可NIHSS評分標準評估患者出血風險，結(jié)合患者個體化因素正確把握抗凝時機（圖）。
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