作者：張國楠（四川省腫瘤醫(yī)院）
卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer）是婦科最常見的惡性腫瘤之一，病死率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首。由于卵巢解剖位置隱匿，患者早期癥狀不明顯，因此70%以上的卵巢癌患者在初次就診時已屆晚期（FIGO III-IV期）。近年來，盡管治療手段得到了較大的發(fā)展，但是預(yù)后仍然較差[1]。
目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，即初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(Primary debulking surgery，PDS)后給予6-8個療程的化療(PDS-CT)。隨著新輔助化療(neoadjuvantchemotherapy，NACT)的提出及對其在晚期卵巢癌療效的肯定，使越來越多的晚期卵巢癌患者重新獲得了間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery，IDS)手術(shù)治療的機會，并可以達(dá)到滿意手術(shù)的程度（殘瘤體積＜0.5 cm）[2]。然而對新輔助化療及術(shù)后（NACT-IDS）的輔助化療的具體療程數(shù)，目前尚無相關(guān)研究與指南對其進(jìn)行說明。這也是令婦科腫瘤臨床醫(yī)師最為困惑的問題之一。
1、新輔助化療帶來的“機遇”與困惑
根據(jù)2012 NCCN指南，卵巢癌早期患者接受完整分期、晚期患者接受滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)術(shù)后，主要根據(jù)腫瘤期別和分化程度來確定后續(xù)治療方案。Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的患者，術(shù)后化療可選擇腹腔化療和/或靜脈化療。化療推薦使用紫杉醇類 鉑類方案，共6-8個療程。同時也指出，對于那些不適合直接手術(shù)的大塊腫瘤型FIGOIII/IV期患者（須經(jīng)細(xì)針穿刺、活檢或穿刺術(shù)后病理診斷），初治時也可考慮給予3-6個療程NACT后，再進(jìn)行IDS治療，但患者的總化療療程數(shù)仍為6-8個療程。
卵巢癌是一種對化療較為敏感的實體癌，腫瘤體積愈小，消滅它的可能性就愈大，且術(shù)后微小的殘余腫瘤是可以通過足量的化療使其被消滅[3]。很多晚期卵巢癌患者由于病變廣泛、不能達(dá)到滿意的腫瘤切除或無法行手術(shù)治療而僅行活檢術(shù)。然而NACT的出現(xiàn)，使這些患者重新獲得了手術(shù)機會[4-6]。Griffiths早在1975年就提出，初次腫瘤減滅術(shù)后，殘瘤灶的大小與生存率呈明顯負(fù)相關(guān)。Bristow[7]在通過分析81組（6885名）晚期卵巢癌患者后，得出腫瘤最大切除率的提高可以明顯延長患者的中位生存時間(median survival time，MST)，且每增加10%的最大腫瘤切除的患者，其總中位生存時間將增加5.5%。由此可見，腫瘤的最大切除率對患者的治療效果以及預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。而另一項研究指出（n=670），NACT-IDS較PDS治療組殘留病灶≤1cm的比例明顯增多（80.6%vs41.6%）[4]。因此，NACT不僅給那些無法行減滅術(shù)的晚期患者帶來了手術(shù)的希望，同時提高了滿意減瘤術(shù)的比率，使更多患者在術(shù)后能達(dá)到殘留病灶≤0.5 cm甚至無肉眼病灶，而手術(shù)的并發(fā)癥也大大降低。但目前患者的無進(jìn)展生存率（PFS）與總生存率（OS）卻并沒有明顯改變。
相關(guān)文獻(xiàn)指出，早期臨床工作中，晚期卵巢癌患者的NACT療程數(shù)主要是由患者對化療方案的敏感程度決定的[2]。然而，我們通過臨床癥狀、體征、影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等來決定患者的手術(shù)時機是否合理、準(zhǔn)確？在接受NACT臨床治療中，必須考慮因?qū)σ痪€化療方案不敏感，以至于在治療過程中，病情已迅速發(fā)展，最終無法行手術(shù)治療的那些患者。且這些無法行手術(shù)治療的患者的生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于那些NACT后及時行IDS的患者(8 vs 22個月，p=0.00001)[8]。Yildirim[9]與Kang[10]的研究進(jìn)一步指出，網(wǎng)膜廣泛侵潤轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者對NACT的治療效果很有限，且由于晚期卵巢癌的腫瘤體積較大，很容易向上壓迫腸管，引起腸梗阻，使治療更舉步維艱。因此，建議在確診卵巢癌患者有網(wǎng)膜廣泛轉(zhuǎn)移病灶后，應(yīng)該放棄NACT-IDS治療，直接選擇PDS-CT治療。
因此，如何合理有效的運用NACT，既可以將理想腫瘤減滅術(shù)的患者比例明顯提高，減少殘留病灶體積，也可以使IDS后的輔助化療發(fā)揮最大程度的殺滅殘留病灶？有文獻(xiàn)報道，為達(dá)到部分緩解或者完全緩解，有良好的手術(shù)時機，不少患者的NACT療程數(shù)多達(dá)6次甚至以上[5]。因此，按照2012 NCCN指南化療總療程數(shù)6-8周期來治療，在NACT療程數(shù)＞6-8次時，患者行IDS后，是否就無需再給予化療？考慮到卵巢癌的惡性程度及復(fù)發(fā)率極高，因此在臨床實際工作中，在給予NACT-IDS后，通常將術(shù)前NACT的療程數(shù)“歸零”，即在術(shù)后，無論患者在NACT時給予多少療程化療，術(shù)后都繼續(xù)再給予患者6-8周期輔助化療。然而，“歸零”再給予6-8療程的化療是否合理且有效，目前尚無前瞻性的研究與結(jié)論。
同時，我們必須認(rèn)識到，NACT猶如一把雙刃劍，在使用它的同時，必須承擔(dān)它所帶來的一系列可能風(fēng)險。如果NACT不規(guī)范，就無法有效地殺滅敏感的腫瘤細(xì)胞，甚至導(dǎo)致殘余腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，使臨床醫(yī)生對卵巢癌的治療束手無策，這同時也是目前卵巢癌治療失敗（復(fù)發(fā)）的主要原因。指南可以幫助臨床醫(yī)生做出正確的決策，規(guī)范臨床治療，因此，如何既遵守NCCN指南，又不給患者因術(shù)前多療程化療而帶來高發(fā)的毒副作用以及耐藥性，使患者得到合理有效的治療，是目前晚期卵巢癌治療亟待解決的問題。
2、如何合理有效的使用NACT
Mendiola[11]在2012 ASCO會上提出，晚期卵巢癌患者NACT療程沒有具體定論對患者的治療是有利的。其通過研究22例（2007.1-2011.9）由腹腔鏡或者細(xì)胞學(xué)診斷的卵巢癌患者，NACT采用TP方案?；颊逳ACT的療程數(shù)由臨床癥狀、影像學(xué)、CA125的綜合評估來決定是否達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，療程中位周期數(shù)為7.8(4-23)次。隨后的手術(shù)治療結(jié)果顯示，54%的患者達(dá)到了理想的無肉眼殘留病灶，甚至有5/22 (22.7%)的患者達(dá)到了病理學(xué)上的理想腫瘤細(xì)胞減滅（即切除組織在顯微鏡下未見明顯腫瘤細(xì)胞）。術(shù)后繼續(xù)給予輔助化療，但療程數(shù)并未說明，而患者總的化療療程數(shù)如下：6療程:4.54%，7-8療程: 31.8%，9-10療程: 31.8%，>10療程: 31.8%。中位隨訪時間為22.4個月(4 - 57.6), 期間有50%的患者無明顯復(fù)發(fā)的癥狀，而無瘤生存期尚未公布。總結(jié)認(rèn)為，對于IIIC-IV 的晚期卵巢癌患者，通過患者的臨床與生物學(xué)反應(yīng)(clinical and biologic response)來決定患者的手術(shù)時機，靈活使用NACT，可以使更多的患者達(dá)到理想腫瘤減滅，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低，甚至達(dá)到病理學(xué)上的完全緩解（pathological complete response，pCR）。
盡管根據(jù)患者個體情況制定的NACT療程數(shù)可以一定程度上增加理想腫瘤減滅術(shù)的可行性，甚至是達(dá)到pCR，但是，術(shù)前NACT的目的是以消滅了絕大多數(shù)對化療敏感的腫瘤灶，為術(shù)中切除那些耐藥性更強的腫瘤細(xì)胞，實現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)創(chuàng)造條件。然而達(dá)到pCR后，是否能使患者的生存率明顯提高，作者并沒有明確統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)支持，且研究納入的60%以上患者的總化療療程超出了指南建議的6-8療程。如果僅僅只是pCR的提高，而患者的PFS與OS無明顯改善，這樣的治療模式也是不值得提倡的。
有研究證明（n=61），晚期卵巢癌NCAT的化療療程數(shù)是預(yù)后單因素分析的一個重要的獨立影響因素[12]。30例NACT治療的晚期卵巢癌患者，分為≤3和>3療程兩組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組患者治療后的緩解程度(p = 0.82)以及中位生存期(p = 0.74)均無統(tǒng)計學(xué)差異[13]。Lim等[6]報道30例晚期卵巢癌患者，NACT中位療程數(shù)為3個，其中有5例在3個療程后達(dá)到了完全緩解，然而，繼續(xù)給予化療并沒有使更多患者獲得完全緩解，反而化療藥物所至的毒副作用明顯增加。同時指出，3-6療程化療使耐藥的發(fā)生率明顯增高，且隨之而來的化療誘導(dǎo)性纖維化（chemotherapy-induced fibrosis）也讓治療變的更加困難[9]，因此認(rèn)為，3周期的NACT無論是患者的緩解情況還是對手術(shù)可行性的提高都是比較理想的。近年有研究則進(jìn)一步闡明，在總化療6療程的基礎(chǔ)下（n=83），將NACT治療分為2療程與3療程兩組進(jìn)行對比研究。結(jié)果顯示，兩組患者的PFS (12.5 vs 12.2 個月；p = 0.77)，OS (28.4 vs 24.1個月；p = 0.87)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但是，作者認(rèn)為術(shù)前給予患者2周期的NACT治療更合理[14]。
Bristow等[15]通過meta分析得出一項更有說服力的結(jié)果，每增加一個新輔助化療的療程數(shù)，期中位生存時間則縮短4.1個月，因此，建議在給予患者適當(dāng)?shù)腘ACT治療后，應(yīng)該盡早行手術(shù)治療。然而另一項研究則認(rèn)為，NACT可以增大患者行理想腫瘤減滅術(shù)的概率，卻沒有直接證據(jù)說明NACT療程數(shù)的多少可以影響患者的生存期[10]。針對這些研究結(jié)果的不同，Yildirim[9]認(rèn)為主要是由于不同的腫瘤生物學(xué)行為和腫瘤負(fù)荷(tumor biology and burden)引起的。
通過上述相關(guān)研究，盡管NACT療程數(shù)目前尚無定論，但是，根據(jù)目前大多數(shù)臨床研究與證據(jù)，同時考慮患者身體狀況與腫瘤對化療藥物的敏感性，建議2-3個療程的NACT對于達(dá)到理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是最可行的。
3、對NACT-IDS治療后輔助化療療程數(shù)的建議
在晚期卵巢癌患者化療總療程數(shù)6-8周期的原則下，建議NACT給予2-3療程的治療，因此，術(shù)后的輔助化療則需要控制在3-6療程。但是，3-6療程的術(shù)后輔助化療是否能達(dá)到治療效果仍是需要認(rèn)真討論的主要問題。
Goldie[3]認(rèn)為，大體積的腫瘤血供較差，更易出現(xiàn)組織缺氧與組織壞死；而較小體積的腫瘤組織血供好，其處于增殖分裂狀態(tài)的細(xì)胞比例更大。Vergot[16]在晚期卵巢癌患者選擇合適的手術(shù)時機一文指出，在NACT-IDS治療后，腫瘤體積明顯減小，使殘余腫瘤的血供較前明顯改善，而在血供較好的情況下，化療藥物對殘余腫瘤細(xì)胞和擴散、種植的卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用更明顯，使腫瘤對化療藥物更敏感。
一項關(guān)于腫瘤藥物的研究指出，對數(shù)增長期的癌細(xì)胞較平臺期的癌細(xì)胞對抗腫瘤藥物更敏感，且遵循一級動力學(xué)原理(first-order kinetic)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，即無論細(xì)胞總數(shù)的多少，一定劑量的藥物所殺滅的細(xì)胞的比例不變。這與1974年skipper提出的“部分細(xì)胞殺滅(fractional cell kil)”理論不謀而合，即每周期治療所殺滅的腫瘤細(xì)胞的比例是恒定的。這正是NACT-IDS治療后，給予輔助化療達(dá)到殺滅殘余腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)。
一般認(rèn)為，腫瘤在總細(xì)胞數(shù)達(dá)到109時才可能通過相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)，而在1012時就已經(jīng)可導(dǎo)致患者死亡?？紤]到70%以上的卵巢癌患者在初次就診時已屆晚期（FIGO III-IV期），故假設(shè)在初診時其腫瘤細(xì)胞數(shù)已達(dá)1012，在NACT-IDS-CT治療模式下，由于初治時選擇了NACT治療，并合理規(guī)劃化療療程數(shù)（2-3療程），使其在腫瘤細(xì)胞對化療比較敏感的情況下，遵循一級動力學(xué)原理，將大量的腫瘤細(xì)胞按比例進(jìn)行殺滅，為隨后的手術(shù)治療提供可行性，并達(dá)到理想的腫瘤減滅，而體內(nèi)殘瘤細(xì)胞負(fù)荷（residualtumor burden）得以降至較低的基數(shù)（≤106），與此同時，殘余的腫瘤細(xì)胞得到了較好的血供，增加了藥物敏感性，因此，術(shù)后較少的化療療程數(shù)（術(shù)后3-6療程輔助化療，即保證化療總療程數(shù)在6-8周期），也可殺滅絕大多數(shù)殘留的腫瘤細(xì)胞，得到良好治療效果（如圖一）；在PDS-CT模式下治療的患者，由于未經(jīng)過NACT治療，因此很難使初次手術(shù)達(dá)到理想的腫瘤細(xì)胞減滅，即術(shù)后殘瘤細(xì)胞數(shù)仍可能在1010 以上，盡管術(shù)后給予6-8療程足量的輔助化療，也很難使腫瘤細(xì)胞數(shù)降至較低的水平（104），且在化療的同時，由于殘瘤細(xì)胞數(shù)過大（≥1010），術(shù)后多次的輔助化療會大大增加耐藥細(xì)胞產(chǎn)生的概率，使之在后期的治療過程中，無法遵循一級動力學(xué)原理對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，最終導(dǎo)致患者因化療的毒副作用以及耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生最終復(fù)發(fā)、死亡（如圖二）。但這僅僅是理論上的推測，NACT-IDS-CT治療模式的治療效果與具體化療療程數(shù)尚需進(jìn)一步通過多中心、前瞻性隨機臨床試驗來確定。
4、結(jié)語
NACT-IDS能明顯的提高腫瘤的手術(shù)切除率、減少術(shù)中出血量，同時并沒有增加手術(shù)的并發(fā)癥，表明就手術(shù)本身而言，該治療模式已經(jīng)顯示出了良好的價值，可以達(dá)到優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法的效果，在卵巢癌綜合治療的模式中完成了手術(shù)的使命。化療是提高卵巢癌患者長期生存的重要手段，按照“各盡其責(zé)”的原則推斷，要提高患者的PFS與OS，就有待于術(shù)后化療，包括尋找新的化療方案與化療途徑。對于晚期卵巢癌NACT-IDS的治療模式具有優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法的潛在優(yōu)勢，但該治療模式中術(shù)后化療方案以及療程數(shù)是亟待解決的臨床課題。
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來源：《腫瘤預(yù)防與治療》2013, 26(2)
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