你知道嗎？當(dāng)我們邁入中老年的行列時(shí)，我們的大腦就開始“發(fā)光”。隨著年齡的增長，我們漸漸成為了人群中最亮的那顆星，人生閱歷和物理意義雙重的那種。
近日，美國馬里蘭大學(xué)的David J. Loane和Junfang Wu教授團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)頂刊《Science》子刊上發(fā)表論文，展示了“衰老的大腦會發(fā)光”這一有趣研究成果，并根據(jù)這道“光芒”找到了緩解老年人認(rèn)知退化的潛在療法[1]。
首先來欣賞一張圖像，像極了“夜空中的繁星點(diǎn)點(diǎn)”，但其實(shí)是不同年齡人類大腦的切片圖。
圖注：通過染色處理，大腦細(xì)胞細(xì)胞核被染色為藍(lán)色，小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志被染色為紅色，但還有一部分細(xì)胞自發(fā)綠色熒光
看到圖中那些閃閃發(fā)光的綠色小光點(diǎn)了嗎？隨著年齡的增長，這些綠色的小光點(diǎn)也越發(fā)密集和閃耀，沒錯(cuò)，這些就是真實(shí)的人類“大腦發(fā)光”——大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中，由脂質(zhì)和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)形成的自發(fā)熒光色素：脂褐素。
小膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動(dòng)物大腦中常見且長壽的細(xì)胞種類之一，作為駐留大腦的巨噬細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞能吞噬凋亡的神經(jīng)元，在維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的作用。
但是當(dāng)這些亮閃閃的脂褐素色素占據(jù)小膠質(zhì)細(xì)胞后，這些細(xì)胞就年輕不再，無論從形態(tài)上、代謝上還是功能上都老態(tài)盡顯：本來只吞噬死亡神經(jīng)元的小膠質(zhì)細(xì)胞開始咔咔亂殺，對正常神經(jīng)元下手。
圖注：發(fā)光細(xì)胞對神經(jīng)元的吞噬作用和氧化應(yīng)激毒性更強(qiáng)（MAP2是神經(jīng)元上的一部分，上圖為小膠質(zhì)細(xì)胞中“吃掉”的神經(jīng)元的數(shù)量，CNPase為髓鞘標(biāo)記物，NOX2為活性氧合成酶）
雖然看上去是很新奇的設(shè)定，但是脂褐素其實(shí)在生物的大腦中并不少見，研究者們發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠的大腦中，“高亮發(fā)光”（高度表達(dá)脂褐素）的小膠質(zhì)細(xì)胞能占到總數(shù)的1/3。
圖注：年老小鼠的大腦中，高表達(dá)脂褐素的細(xì)胞（左圖的右上框和右圖的紫色柱）占總小膠質(zhì)細(xì)胞的1/3
這些發(fā)光的小膠質(zhì)細(xì)胞隨著年齡的增加而不斷增多，研究者們從基因和環(huán)境兩個(gè)角度出發(fā)，找到了發(fā)光細(xì)胞出現(xiàn)的兩大誘因：和人類阿茲海默癥高度相關(guān)的APOE4等位基因[2]，以及創(chuàng)傷性腦損傷。
研究者將APOE4基因?qū)氲綄?shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)和對照組相比，它們的腦子從中年開始就出現(xiàn)更多的發(fā)光細(xì)胞，相應(yīng)的，這些小膠質(zhì)細(xì)胞的功能紊亂，可能早早就為老年的神經(jīng)退行性疾病打好了基礎(chǔ)。
圖注：導(dǎo)入了APOE4基因的小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)，脂褐素色素表達(dá)增強(qiáng)
除了“遺傳繼承”、無法自己決定的APOE4基因，創(chuàng)傷性腦損傷（俗稱撞了腦子）也是發(fā)光細(xì)胞在大腦中積累的重要原因之一。
在創(chuàng)傷性腦損傷的作用下，小鼠大腦中的氧化應(yīng)激反應(yīng)大幅增加，繼而激活小膠質(zhì)細(xì)胞的“發(fā)光”和病理性吞噬神經(jīng)元能力的增強(qiáng)。
比致病基因更狠的是，創(chuàng)傷性腦損傷在年輕小鼠的大腦中也能促使發(fā)光細(xì)胞的產(chǎn)生和積累，且這種效果能在小鼠大腦里持續(xù)一整年（小鼠的生命也就不過2年罷了）！幾乎就是一次撞擊，終生受損。
圖注：創(chuàng)傷性腦損傷后1年，小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞仍表現(xiàn)出病理性吞噬能力的增強(qiáng)
既然確定了發(fā)光細(xì)胞和衰老、損傷、神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系，那么怎么治療成了問題的關(guān)鍵。
研究者們發(fā)現(xiàn)，雖然發(fā)光細(xì)胞里的發(fā)光色素脂褐素不能降解，但是可以稀釋呀！如果把這些“光”分配到更多細(xì)胞中，那每個(gè)細(xì)胞中的脂褐素色素含量都能維持在一個(gè)比較低的水平，也就造不成比較嚴(yán)重的危害。
于是他們精準(zhǔn)地找到了一款“大腦熄燈器”——藥物PLX5622。
PLX5622作用下，高表達(dá)發(fā)光色素脂褐素的衰老小膠質(zhì)細(xì)胞被耗死，新的小膠質(zhì)細(xì)胞長出來之后再分擔(dān)這部分脂褐素，雖然脂褐素的總量不變，但是分散在更龐大數(shù)量的年輕細(xì)胞中，也就失去了“慫恿”小膠質(zhì)細(xì)胞“作妖”的能力。
圖注：PLX5622作用下，年老小鼠的發(fā)光細(xì)胞水平恢復(fù)到年輕水平
和之前的衰老細(xì)胞相比，PLX5622作用下新長出來的小膠質(zhì)細(xì)胞不僅不會發(fā)光，也沒有衰老形態(tài)和功能，增殖、抗炎和神經(jīng)保護(hù)相關(guān)基因的表達(dá)顯著提升，能正常發(fā)揮小膠質(zhì)細(xì)胞原本的大腦保護(hù)功能。
大腦里的小膠質(zhì)細(xì)胞回春，受到藥物干預(yù)的老年小鼠也煥發(fā)年輕生機(jī)。
在藥物干預(yù)后，相當(dāng)長的時(shí)間里（小鼠12周，對應(yīng)人類約為10年），實(shí)驗(yàn)鼠都表現(xiàn)出了更強(qiáng)健的“體魄”：
前肢握力增加，因?yàn)樗ダ隙軗p的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力也得到了改善，站立、步幅、速度等都得到了提升；
除此之外還有情緒和認(rèn)知上的改善：記憶力提升，抑郁情況改善，年齡相關(guān)的社會認(rèn)知缺陷和對新奇事物的偏好也逐漸年輕化。
除此之外，為了探索這款藥物的長效性，研究者們也有嘗試在PLX5622治療后4周和12周的時(shí)候?yàn)樾∈髠儭皠?chuàng)造”一些腦損傷來觀察藥物效果。
和對照組相比，治療組小鼠在經(jīng)受腦損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞并沒有衰老，大腦中氧化應(yīng)激水平和炎癥水平也被限制在較好范圍內(nèi)。這些內(nèi)在指標(biāo)的改善投射到外在身體機(jī)能，就是較好的空間識別能力和記憶保存能力。
圖注：用藥干預(yù)后再創(chuàng)傷，小鼠的免疫細(xì)胞、氧化應(yīng)激、炎性指標(biāo)都得到了改善
在研究者們的帶領(lǐng)下，神奇的“發(fā)光細(xì)胞”和“熄燈干預(yù)”展現(xiàn)在了世人的眼前。
而說出來有趣的是，大腦中負(fù)責(zé)免疫反應(yīng)的細(xì)胞種類有幾種，其中比較常見的有大膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，大膠質(zhì)細(xì)胞因?yàn)殚L得像星星，因此又叫“星形膠質(zhì)細(xì)胞”，而一部分小膠質(zhì)細(xì)胞會發(fā)光，這么看來，人類的大腦果然像一片璀璨的星河，即使衰老了，也是復(fù)雜而又迷人的。
—— TIMEPIE ——
參考文獻(xiàn)
[1]Ritzel, R. M., Li, Y., Jiao, Y., Lei, Z., Doran, S. J., He, J., Shahror, R. A., Henry, R. J., Khan, R., Tan, C., Liu, S., Stoica, B. A., Faden, A. I., Szeto, G., Loane, D. J., & Wu, J. (2023). Brain injury accelerates the onset of a reversible age-related microglial phenotype associated with inflammatory neurodegeneration. Science advances, 9(10), eadd1101. https://doi.org/10.1126/sciadv.add1101
[2]Norwitz, N. G., Saif, N., Ariza, I. E., & Isaacson, R. S. (2021). Precision Nutrition for Alzheimer's Prevention in ApoE4 Carriers. Nutrients, 13(4), 1362. https://doi.org/10.3390/nu13041362
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