若問(wèn)2023上半，抗衰領(lǐng)域最出圈的實(shí)踐者，誰(shuí)不說(shuō)一句硅谷極客Bryan Johnson。
十年前，飽受超重與重度抑郁折磨的他，8億美元賣掉公司后，轉(zhuǎn)身就把錢投向了自我療愈與干預(yù)衰老。在追求健康長(zhǎng)生路上，錢，對(duì)他而言，已無(wú)足輕重。
圖注：Bryan Johnson執(zhí)行他的抗衰計(jì)劃前后對(duì)比圖
而身體檢測(cè)結(jié)果也告訴Johnson，這錢花得一點(diǎn)不冤枉：今年45歲的他，通過(guò)干預(yù)衰老，擁有了37歲的心臟、28歲的皮膚以及18歲的肺，在7個(gè)月內(nèi)將自己的表觀遺傳年齡降低了5.1歲[1]。
圖注：Johnson的衰老速度為0.76，意味著每365天，他只會(huì)衰老277天
Johnson用于評(píng)估自己身體年齡的DunedinPACE時(shí)鐘，是22年初由哥倫比亞老齡化中心開發(fā)的全新表觀遺傳時(shí)鐘，可對(duì)某個(gè)年齡段內(nèi)的衰老速度進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估[2]。也正是有生理年齡時(shí)鐘的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與真實(shí)反饋，Johnson才能找到于他而言高效、適用的“統(tǒng)一生活標(biāo)準(zhǔn)”。
生理年齡時(shí)鐘，這一衰老干預(yù)的重要標(biāo)尺，到今年，距其最初概念的提出已逾十年。從最初伴DNA甲基化規(guī)律而生[3]，到時(shí)下如iAge[4]、DunedinPACE[2]等時(shí)鐘推陳出新，迅猛的發(fā)展勢(shì)頭，也足以讓身為“時(shí)鐘之父”的加州大學(xué)洛杉磯分校教授Steve Horvath都感到驚嘆。
（特別預(yù)告：近期，時(shí)光派也將推出全新“時(shí)光尺3.1”衰老檢測(cè)，歡迎讀者們關(guān)注~）
那么近期，時(shí)鐘家族又有何新進(jìn)展？在它們的蓋章論證下，哪幾種抗衰手段再被力證有效？
放眼近半年，時(shí)鐘家族可以說(shuō)徹底“卷了起來(lái)”：預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度持續(xù)提高，涵蓋種類持續(xù)拓展，搭建起了細(xì)胞級(jí)→多組織→多器官→多時(shí)鐘整合平臺(tái)的綜合格局。
#1、細(xì)胞級(jí)時(shí)鐘涌現(xiàn)，準(zhǔn)確量化大腦衰老
許多嚴(yán)重影響人類晚年生活質(zhì)量的疾病都與衰老息息相關(guān)，好比神經(jīng)退行疾病的代表老年癡呆與帕金森癥，在人均壽命不過(guò)50歲的幾個(gè)世紀(jì)前，這類疾病實(shí)屬罕見。
然因人類壽命不斷延長(zhǎng)，我們身體內(nèi)微小至細(xì)胞，都要走向混亂，或許從細(xì)胞及細(xì)胞因子出發(fā)，尋找預(yù)測(cè)人類生理年齡的規(guī)律，是個(gè)好辦法。
想法驅(qū)動(dòng)實(shí)踐，僅相隔半月，“細(xì)胞因子時(shí)鐘（CyClo）”[5]與“細(xì)胞類型老化時(shí)鐘”[6]，這兩大細(xì)胞級(jí)時(shí)鐘便相繼發(fā)布。在兩大研究隊(duì)伍中，不乏巴克老齡研究所教授David Furman、Judith Campisi，以及加州大學(xué)洛杉磯分校Thomas Rando教授等諸多業(yè)內(nèi)頂級(jí)大牛。
圖注：與年齡相關(guān)的腦萎縮為非同質(zhì)化過(guò)程：不同功能的腦網(wǎng)絡(luò)與衰老、血液因子有關(guān)
圖注：細(xì)胞類型特異性衰老時(shí)鐘，用于量化大腦神經(jīng)源性區(qū)域的衰老和恢復(fù)青春
更值得欣喜是，兩種細(xì)胞級(jí)時(shí)鐘除了能很好預(yù)測(cè)大腦衰老、輔助探尋認(rèn)知衰退的治療靶點(diǎn)，還有望應(yīng)用在生物整體性衰老軌跡的預(yù)測(cè)上。指不定那天，刮幾個(gè)細(xì)胞就能非常準(zhǔn)確告訴你“今年過(guò)得怎么樣”。
#2、首個(gè)多組織時(shí)鐘誕生，直達(dá)關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程
細(xì)胞級(jí)時(shí)鐘落地后，一直在思考、永遠(yuǎn)在革新的研究者們又有了想法：評(píng)估不同細(xì)胞之間的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程，有可能突破經(jīng)典時(shí)鐘受實(shí)際年齡干擾的不足、構(gòu)建更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)的時(shí)鐘嗎？
就在今年3月，盧森堡大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)中心傳來(lái)了好消息，利用計(jì)算生物學(xué)，研究人員設(shè)計(jì)出全球首個(gè)多組織衰老時(shí)鐘——MultiTIMER[7]。
經(jīng)過(guò)超7萬(wàn)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)檢驗(yàn)，MultiTIMER被證實(shí)可反映多種組織內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程，尤其能夠準(zhǔn)確辨別并提供功能異常的細(xì)胞信息，以便進(jìn)行后期干預(yù)。
圖注：使用功能可解釋的多組織RNA時(shí)鐘測(cè)量生物年齡
#3、器官時(shí)鐘預(yù)測(cè)系統(tǒng)老化：這些器官一損俱損
細(xì)胞級(jí)與多組織衰老時(shí)鐘已安排上，更高層級(jí)器官系統(tǒng)的年齡評(píng)估也有了新進(jìn)展。
本月，由墨爾本大學(xué)醫(yī)學(xué)院田野博士牽頭，通過(guò)大量收集健康成年人的生物指標(biāo)，學(xué)者們?yōu)槲覀兩眢w的7個(gè)系統(tǒng)和3個(gè)腦區(qū)搭建了一套精密的年齡預(yù)測(cè)系統(tǒng)，成果發(fā)表在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine[8]。
圖注：跨多個(gè)器官系統(tǒng)的異質(zhì)性衰老與慢性病、死亡率預(yù)測(cè)
研究涉及了我們的心臟、肺、骨骼和肌肉、腎臟、肝臟、免疫、代謝功能，以及代表性腦區(qū)灰質(zhì)、白質(zhì)、大腦連接性。評(píng)估結(jié)果表明，不同器官系統(tǒng)的衰老程度存在高度異質(zhì)性，且彼此之間還會(huì)相互干擾影響。
好比，如果你被告知肺部年齡大于你的實(shí)際年齡，那么你可能會(huì)擁有比常人更快老化的心血管，并且器官之間的串?dāng)_不會(huì)就此停下，接下來(lái)你的腎臟、肌肉骨骼、代謝功能也都要被迫迎接更快的衰老。
圖注：使用器官特異性表型建立生物年齡預(yù)測(cè)模型
#4、多時(shí)鐘整合進(jìn)行時(shí)，平臺(tái)化或成大勢(shì)
生理時(shí)鐘演化至今，底層邏輯從單一甲基化發(fā)展至多組學(xué)，關(guān)聯(lián)的生物結(jié)構(gòu)（細(xì)胞/組織/器官）也日漸完善，那么，問(wèn)題來(lái)了：這么多衰老時(shí)鐘，大家各有長(zhǎng)短，都能在一定程度上量化衰老，想去用，該怎么選？難不成要拿自己當(dāng)小白鼠，挨個(gè)去試？
構(gòu)建一個(gè)能集各家之大長(zhǎng)的綜合平臺(tái)，或許會(huì)是衰老時(shí)鐘未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。
對(duì)此，氧化還原學(xué)先驅(qū)、哈佛醫(yī)學(xué)院教授Vadim Gladyshev已開始布局，他與同事們一道，分析超過(guò)20萬(wàn)個(gè)人類和小鼠樣本的生物年齡信息數(shù)據(jù)，并在整合多個(gè)時(shí)鐘模型后，提出ClockBase——一個(gè)可用于人類生物年齡分析的綜合平臺(tái)[9]。
圖注：ClockBase: 用于人類和小鼠生物年齡分析的綜合平臺(tái)
在ClockBase的整合時(shí)鐘列表中，不乏Horvath、HannumAge、PhenoAge等經(jīng)典時(shí)鐘，而讓“7個(gè)月年輕了5.1歲”的Bryan Johnson也心儀的DunedinPACE時(shí)鐘也赫然在列。
為了便于用戶體驗(yàn)，開發(fā)者們已貼心準(zhǔn)備好時(shí)鐘的在線版本，可點(diǎn)擊推文末尾【閱讀原文】直達(dá)頁(yè)面，開啟你的ClockBase探索之旅，歡迎評(píng)論區(qū)留言你的使用感受。
圖注：ClockBase官方首頁(yè)，界面好看，附有演示指南，筆者親測(cè)有手就會(huì)用
除了上述提及的新時(shí)鐘外，就連衰老時(shí)鐘的祖師爺Steve Horvath也在馬不停蹄提升著自己表觀遺傳時(shí)鐘的可用性[10]。近日，時(shí)光派也將推出全新“時(shí)光尺3.1”衰老檢測(cè)，并全面升級(jí)TimeCure衰老綜合管理服務(wù)，敬請(qǐng)期待。
但對(duì)普羅大眾而言，相比學(xué)術(shù)研究上一派繁榮，生理時(shí)鐘“真正用起來(lái)”——去指導(dǎo)衰老干預(yù)方案的制定與調(diào)整，或許更能讓人感到興奮。
換血、運(yùn)動(dòng)、二甲雙胍，有幸成為近來(lái)“衰老時(shí)鐘親蓋章”的有效抗衰策略。
借助生理時(shí)鐘量化，換血能讓老年小鼠的生理年齡平均逆轉(zhuǎn)3.52個(gè)月，換算成人類的壽命約11.7年；而運(yùn)動(dòng)能讓小鼠延壽近10%，并且無(wú)論是年輕鼠或老年鼠，都能從中受益[6]。
圖注：小鼠測(cè)試中，換血與運(yùn)動(dòng)使老年鼠明顯年輕化
而近來(lái)，因科技新貴、ChatGPT創(chuàng)始人Sam Altman服用而備受關(guān)注的二甲雙胍，更是直接在人類血液測(cè)試中被證實(shí)具有降低生物學(xué)年齡的老年保護(hù)功效[11]。
圖注：篩選人類逆齡療法的衰老軌跡檢測(cè)尺
許久沒(méi)什么大動(dòng)靜的二甲雙胍，突傳捷報(bào)，不禁讓人感嘆：擁有“點(diǎn)石成金”投資眼光的Altman，這下是不是又“押對(duì)了”。
好鋼得用刀刃上。衰老時(shí)鐘時(shí)刻滴答作響，在避無(wú)可避的衰老面前，除了去擁抱它，我們更應(yīng)找到自己身體的關(guān)鍵脆弱點(diǎn)，對(duì)其展開有效干預(yù)。
說(shuō)不定此刻，Altman也正計(jì)劃著檢測(cè)下自己的生物學(xué)年齡，去制定能讓自己高效抗衰的方案呢。作為一個(gè)普通民眾，咱希望的是，屆時(shí)大佬在抗衰上也能保有AI領(lǐng)域的開源精神，把自己的長(zhǎng)壽清單分享一波。
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參考文獻(xiàn)
[1]https://www.bloomberg.com/news/features/2023-01-25/anti-aging-techniques-taken-to-extreme-by-bryan-johnson
[2] Belsky, D. W., Caspi, A., Corcoran, D. L., Sugden, K., Poulton, R., Arseneault, L., Baccarelli, A., Chamarti, K., Gao, X., Hannon, E., Harrington, H. L., Houts, R., Kothari, M., Kwon, D., Mill, J., Schwartz, J., Vokonas, P., Wang, C., Williams, B. S., & Moffitt, T. E. (2022). DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging. eLife, 11, e73420. https://doi.org/10.7554/eLife.73420
[3] Horvath S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology, 14(10), R115. https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115
[4] Sayed, N., Huang, Y., Nguyen, K., Krejciova-Rajaniemi, Z., Grawe, A. P., Gao, T., Tibshirani, R., Hastie, T., Alpert, A., Cui, L., Kuznetsova, T., Rosenberg-Hasson, Y., Ostan, R., Monti, D., Lehallier, B., Shen-Orr, S. S., Maecker, H. T., Dekker, C. L., Wyss-Coray, T., Franceschi, C., … Furman, D. (2021). An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nature aging, 1, 598–615. https://doi.org/10.1038/s43587-021-00082-y
[5] Markov, N. T., Lindbergh, C. A., Staffaroni, A. M., Perez, K., Stevens, M., Nguyen, K., Murad, N. F., Fonseca, C., Campisi, J., Kramer, J., & Furman, D. (2022). Age-related brain atrophy is not a homogenous process: Different functional brain networks associate differentially with aging and blood factors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119(49), e2207181119. https://doi.org/10.1073/pnas.2207181119
[6] Buckley, M., Sun, E., George, B., Liu, L., Schaum, N., & Xu, L. et al. (2022). Cell-type-specific aging clocks to quantify aging and rejuvenation in neurogenic regions of the brain. Nature Aging, 3(1), 121-137. https://doi: 10.1038/s43587-022-00335-4
[7] Jung, S., Arcos Hodar, J., & Del Sol, A. (2023). Measuring biological age using a functionally interpretable multi-tissue RNA clock. Aging cell, e13799. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/acel.13799
[8] Tian, Y., Cropley, V., Maier, A., Lautenschlager, N., Breakspear, M., & Zalesky, A. (2023). Heterogeneous aging across multiple organ systems and prediction of chronic disease and mortality. Nature Medicine. https://doi: 10.1038/s41591-023-02296-6
[9] Ying, K., Tyshkovskiy, A., Trapp, A., Liu, H., Moqri, M., Kerepesi, C., & Gladyshev, V. (2023). ClockBase: a comprehensive platform for biological age profiling in human and mouse. https://doi: 10.1101/2023.02.28.530532
[10] Dec, E., Clement, J., Cheng, K., Church, G., Fossel, M., & Rehkopf, D. et al. (2023). Centenarian clocks: epigenetic clocks for validating claims of exceptional longevity. Geroscience. https://doi: 10.1007/s11357-023-00731-7
[11] Shen, X., Wu, B., Jiang, W., Li, Y., Zhang, Y., & Zhao, K. et al. (2022). Scale bar of aging trajectories for screening personal rejuvenation treatments. Computational And Structural Biotechnology Journal, 20, 5750-5760. https://doi: 10.1016/j.csbj.2022.10.021
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