歸
途
阿爾茨海默癥患者路在何方
很多老年癡呆患者、阿爾茨海默癥患者一旦外出，就難以找到回家的歸途。阿爾茨海默癥（AD）是癡呆癥最常見的病例，約占所有病例的60％-80％，是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失認(rèn)、執(zhí)行功能障礙等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。
2013年，我國老年人口數(shù)量已達(dá)到2億多，阿爾茨海默患者基數(shù)龐大。根據(jù)最新的報告顯示，中國60歲以上的阿爾茨海默癥患者約有860萬，到2020年將超過1000萬。
大量研究表明阿爾茨海默癥導(dǎo)致的記憶力下降是由于tau蛋白和β-淀粉樣蛋白在大腦中沉積造成的。那么是否能夠通過清除掉這些蛋白緩解相關(guān)癥狀呢？為了解決這個問題，制藥巨頭強(qiáng)生、輝瑞、羅氏等公司都斥巨資研發(fā)治療阿爾茨海默藥物，但是卻沒有獲得理想的結(jié)果。到目前為止，還沒有找到治愈這種疾病的方法。
令人驚喜的是近幾年的一些研究提示：阿爾茨海默病可能是感染導(dǎo)致的，這給一度碰壁的藥物研發(fā)人員帶來了新希望。由于除了tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積這些典型的特征外，AD病人還會表現(xiàn)出神經(jīng)炎癥，與病原體感染的癥狀很像。因此，科學(xué)家們從這個角度入手，有了驚人的發(fā)現(xiàn)。
最新發(fā)現(xiàn)
最近加州大學(xué)舊金山分校的Stephen Dominy博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊又發(fā)現(xiàn)，引起牙周炎的細(xì)菌——牙齦卟啉菌，同樣會導(dǎo)致AD。在AD患者的大腦中檢測到了牙齦卟啉菌的存在，這些菌進(jìn)入大腦后釋放一種分泌蛋白導(dǎo)致AD，而抑制該蛋白能夠起到治療AD的作用。
Stephen Dominy博士
口腔菌群知識科普
隨著微生物學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)人體口腔內(nèi)存在著大量的共生菌，這些共生菌與我們的身體健康息息相關(guān)。這些共生菌在健康狀態(tài)時保持著一種動態(tài)平衡，而一旦這個平衡被打破，就會造成致病菌的滋生，引起口腔內(nèi)相關(guān)疾病甚至是全身性的疾?。ㄈ绨柎暮ＤY等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/p>
接下來，小編就給大家介紹一下口腔內(nèi)的這些“居民”，讓大家先熟悉一下本文的主人翁?？谇徊煌课坏木焊饔刑卣?，大多數(shù)部位的優(yōu)勢菌以鏈球菌為主，但個別位點仍有不同，如頰黏膜的為嗜血桿菌，齦上菌斑的為放線菌和齦下菌斑（與齦上菌斑緊鄰但含氧量低）的為普雷沃菌。
< 口腔菌群數(shù)據(jù) >
為了研究口腔菌群在口腔及系統(tǒng)性疾病中的作用，美國建立了人體口腔菌群數(shù)據(jù)庫（HOMD），在HOMD中大約有700個物種，其中51%是正式命名的，13%沒有命名但為已培養(yǎng)菌種，28%為未培養(yǎng)菌種。在HOMD數(shù)據(jù)庫中，大約有150個屬，700個種。目前在HOMD上有400個口腔分類單元和1300多個微生物菌株的基因組。
由于HOMD中口腔菌群大多來自于美國人群，無法反映中國人的口腔菌群狀態(tài)。因此，華西口腔醫(yī)院廖玍等建立中國口腔菌群銀行（OMBC），現(xiàn)已從中國人群中獲取720份臨床樣本及289個口腔細(xì)菌菌株，并同時記錄了每份樣本的實驗室與臨床信息。這些菌株屬于3個細(xì)菌門（厚壁菌門、變形菌門、放線菌門）中的10個科，全部菌株均已被成功培養(yǎng)并鑒定了各類表型。這些數(shù)據(jù)將為我們的研究打下堅實的基礎(chǔ)。
口腔菌群失衡會導(dǎo)致口腔疾病
前面已經(jīng)提到失衡的口腔菌群與口腔疾病相關(guān)，如齲齒、牙周炎、種植體周圍炎、粘膜疾病、口腔癌癥；關(guān)于口腔菌群與齲齒的研究非常多，接下來進(jìn)行重點介紹。
2015年Chen等人比較了低齡重度齲齒兒童（SECC）和無齲齒兒童的唾液和齦上菌斑樣品中的細(xì)菌譜，共檢測到379種細(xì)菌。其中發(fā)現(xiàn)鏈球菌、卟啉單胞菌和放線菌在內(nèi)的幾個屬與SECC密切相關(guān)，提示這些細(xì)菌可能是乳牙類齲齒的潛在生物標(biāo)志物。Wang等對20例齲病患兒和21名無齲兒童的唾液樣品進(jìn)行分析比較，對其中的口腔微生物進(jìn)行了特征分析，發(fā)現(xiàn)普雷沃菌屬、乳桿菌屬、戴阿利斯特桿菌屬和產(chǎn)線菌屬可能與齲齒的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展有關(guān)。
此外，Agnello等分析了來自加拿大第一民族和梅蒂斯族的齲病或無齲兒童樣品中的菌斑微生物群，發(fā)現(xiàn)兩組之間在28個物種水平的OTU中有著顯著差異。在SECC組中，韋永氏球菌屬 HOT 780和卟啉單胞菌屬 HOT 284分別高出4.6倍和9倍；在無齲組中，戈登鏈球菌和血鏈球菌分別高出5倍和2倍。在SECC組中檢測到極高水平的變異鏈球菌。
口腔菌群還與全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)
除了口腔疾病，口腔菌群失調(diào)還與全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)，如炎癥性腸病、胃腸癌癥、肝硬化、胰腺癌、糖尿病、不良妊娠結(jié)局、肥胖、多囊卵巢綜合征，還與某些神經(jīng)、免疫、心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)。接下來詳細(xì)介紹一下神經(jīng)系統(tǒng)疾病與口腔菌群之間的聯(lián)系，從一個全新的角度認(rèn)識神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。
肯塔基州大學(xué)的神經(jīng)學(xué)研究項目納入了158名認(rèn)知正常的成年人，跟蹤其認(rèn)知能力與口腔菌群的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者10年后的認(rèn)知缺陷與口腔厭氧桿菌（具核梭桿菌和中間普雷沃菌）高抗體水平有關(guān)。除了該研究證實了認(rèn)知能力與口腔菌群相關(guān)，一項前瞻性觀察研究也顯示，相比對照組，有慢性牙周炎的患者在6個月內(nèi)認(rèn)知能力有明顯下降。
1993年，Miklossy等人就重點強(qiáng)調(diào)了包括口腔和腸道在內(nèi)的幾種類型的螺旋體（口腔厭氧菌）與阿爾茨海默病有關(guān)。2002年Riviere等人在腦部樣本中發(fā)現(xiàn)了口腔厭氧菌（密螺旋體），在16例AD患者的大腦中，有15例用抗體檢測到了密螺旋體，而18例對照中只有6例檢測到，這些數(shù)據(jù)表明AD的發(fā)生可能與口腔厭氧菌（密螺旋體）相關(guān)聯(lián)。2009年Kamer等人研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AD患者中TNF-α和伴放線桿菌、福賽斯坦納菌和牙齦卟啉單胞菌的血清抗體比值更高。以上研究表明口腔菌群與AD具有緊密聯(lián)系。
牙周炎致病菌與AD緊密關(guān)聯(lián)
早在2013年，研究者就已經(jīng)在AD患者大腦中發(fā)現(xiàn)了牙周炎致病菌牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的脂多糖（對照組未發(fā)現(xiàn)）。而開篇提到的研究更是證實了牙齦卟啉單胞菌和阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，該成果于2019年1月23日發(fā)表在Science Advances雜志上。
這項研究是由美國制藥公司Cortexyme所贊助，研究作者Stephen Dominy是該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。Cortexyme公司聯(lián)合歐洲、美國、新西蘭和澳大利亞的實驗室分析了50多名阿爾茨海默氏癥死者的大腦樣本，發(fā)現(xiàn)所有的樣本中都有牙齦卟啉菌。此外，在輕中度認(rèn)知障礙的疑似AD患者的腦脊液中，也發(fā)現(xiàn)大部分樣本中都存在牙齦卟啉菌。這說明牙齦卟啉菌確實能進(jìn)入大腦，并在大腦中定植。
牙齦蛋白酶是致病關(guān)鍵因子
而早期研究已發(fā)現(xiàn)該菌可在人體多個部位定植，因為其能分泌一種牙齦蛋白酶，抑制免疫、幫助定植并對很多細(xì)胞具有毒性。因此，研究者們推測在大腦中定植的牙齦卟啉菌，同樣會分泌牙齦蛋白酶，可能會造成神經(jīng)損傷導(dǎo)致AD。為了證實這一猜想，研究者們對樣本進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)90%以上樣本中都存在牙齦蛋白酶。更重要的是，牙齦蛋白酶與tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積的位置重疊，并且與阿爾茨海默癥相關(guān)蛋白tau和β-淀粉樣蛋白的水平成正相關(guān)。隨后，研究者在體外證明牙齦蛋白酶具有將tau蛋白切成碎片的功能。這說明，AD患者大腦中出現(xiàn)的tau蛋白纏結(jié)很可能就是牙齦蛋白酶引起的！
動物實驗證實牙齦卟啉菌會引起AD癥狀
那牙齦卟啉菌到底會不會引起AD呢？
為了進(jìn)一步探究牙齦卟啉菌是否會引起阿爾茨海默癥，研究人員通過動物實驗進(jìn)行了驗證。他們先將小鼠口腔感染牙齦卟啉菌，6周后發(fā)現(xiàn)所有小鼠的大腦中都感染了牙齦卟啉菌。在該菌定植的部位發(fā)現(xiàn)了變性的神經(jīng)元和β-淀粉樣蛋白。這意味著，受感染的小鼠已經(jīng)表現(xiàn)出阿爾茨海默病的癥狀。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)這些β-淀粉樣蛋白具有抑制牙齦卟啉菌的作用，印證了之前β-淀粉樣蛋白是抗菌斗士的研究。
為了進(jìn)一步驗證這種想象是由牙齦卟啉菌分泌的牙齦蛋白酶造成的，研究人員將牙齦卟啉菌的牙齦蛋白酶編碼基因敲除，然后用突變菌感染小鼠口腔，發(fā)現(xiàn)小鼠大腦內(nèi)的病原菌明顯降低，而β-淀粉樣蛋白沉積也大幅減少。同時，研究小組還設(shè)計了一種針對牙齦蛋白酶的小分子抑制劑COR388，將這個抑制劑給被感染的小鼠口服后，同樣抑制了小鼠大腦細(xì)菌負(fù)荷，減少了β-淀粉樣蛋白的沉積和神經(jīng)變性。以上說明牙齦蛋白酶對于牙齦卟啉菌引起AD是至關(guān)重要的，這也意味著我們找到了治療AD的新方向。
牙齦蛋白酶抑制劑已完成臨床I期試驗
據(jù)了解，目前COR388已經(jīng)完成了臨床I期試驗，結(jié)果顯示接受COR388治療的9名阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知水平均高于未治療組。Cortexyme公司表示，計劃在2019年將繼續(xù)招募500多名輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者進(jìn)行臨床II/III期試驗。上述研究結(jié)果對于AD的治療具有重要意義，也給萬千AD患者家庭帶來了福音。
微生物雖然微小但卻是不可忽視的，尤其是存在于人體各部位的共生菌，與人體健康息息相關(guān)。隨著科學(xué)家們的不懈努力，逐漸建立了AD病原體致病理論，為AD的治愈帶來了曙光。相信在不遠(yuǎn)的將來，更多微生物與疾病相關(guān)的機(jī)制會被揭示，許多困擾我們多年的問題也會有一個答案。
通過今天的學(xué)習(xí)，小編越發(fā)意識到注意口腔衛(wèi)生的重要性。我們要關(guān)注口腔菌群的穩(wěn)態(tài)，不光是病從口入，也會病從口出啊。管好你的口腔“居民”，別讓他們流浪~
參考資料：
1. Dominy, Stephen S., et al. 'Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors.' Science Advances 5.1 (2019): eaau3333.
2. Gao, Lu, et al. 'Oral microbiomes: more and more importance in oral cavity and whole body.' Protein & cell (2018): 1-13.
3.Xian, Peng, et al. 'The Oral Microbiome Bank of China.'International journal of oral science 10.2 (2018): 16.
4. https://mp.weixin.qq.com/s/S7-RXp_zvT5nTHKyiKAp8w
5. https://mp.weixin.qq.com/s/H1JmS8AVs8flf_O_6l9new
6. https://www.newscientist.com/article/2191814-we-may-finally-know-what-causes-alzheimers-and-how-to-stop-it/
7. http://www.homd.org/index.php
供稿及編輯：徐瀟瀟
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