目前全球每年約超過(guò)200萬(wàn)冠心病病人需要進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI），PCI已成為不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病最主要的血運(yùn)重建策略，是冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)（CABG）的有力競(jìng)爭(zhēng)者。盡管如此，PCI本身仍然尚未克服的難題即支架內(nèi)再狹窄（In Stent Restenosis，ISR）。盡管藥物洗脫支架（Drug Eluting Stent，DES）的出現(xiàn)減少了ISR的發(fā)生，但迄今ISR仍高達(dá)10-15％。然而針對(duì)ISR的藥物和機(jī)械干預(yù)策略均收效甚微，ISR極大地限制了PCI的獲益，特別是糖尿病或多支病變的冠心病患者。的確DES降低了ISR的發(fā)生。但卻不能消除ISR，特別是在無(wú)DES推薦應(yīng)用指征時(shí)。晚近的資料表明，美國(guó)平均每年發(fā)生DES ISR的例數(shù)仍高達(dá)20萬(wàn)。ISR的防治依然是我們面臨的重要難題，如何解決ISR一直是當(dāng)今冠心病治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)（1）。
一、 ISR的定義與分類(lèi)：
臨床上ISR是：病人臨床癥狀的復(fù)發(fā)及靶血管缺血的再次發(fā)生：而冠脈造影ISR是：指PCI后的冠狀動(dòng)脈階段在CAG上顯示其血管內(nèi)徑再次狹窄≧50％,可以伴或不伴臨床癥狀，不良心血管事件（死亡，心肌梗死，再次血運(yùn)重建等）這一定義最為經(jīng)典，但不能反映官腔直徑的惡化程度，也不能反映血管對(duì)損傷的反映。根據(jù)狹窄程度（長(zhǎng)度）和支架的關(guān)聯(lián)，一般將其分為5型：①局灶型（1oca1）：狹窄位于支架內(nèi)，長(zhǎng)度小于10mm；②彌漫型（diffuse）：狹窄位于支架內(nèi)，長(zhǎng)度大于10mm；③增殖型（proliferative）：狹窄長(zhǎng)度大于10mm，且兩端延伸至支架外；④閉塞型（occlusive）：支架內(nèi)血管完全閉塞，TIMI血流0級(jí)；⑤特殊型（進(jìn)展型）：狹窄長(zhǎng)度更長(zhǎng)，臨床癥狀嚴(yán)重，發(fā)展迅速，易發(fā)生心肌梗死（2）。
二、 ISR的可能機(jī)制：
再狹窄可分為支架內(nèi)再狹窄和病變內(nèi)再狹窄，病變內(nèi)再狹窄除包括支架節(jié)段外，還包括支架近端和遠(yuǎn)端5mm內(nèi)的狹窄。從病理生理學(xué)角度看，ISR是機(jī)體對(duì)損傷的全身生物學(xué)反應(yīng)在局部血管的表現(xiàn)。PTCA病變內(nèi)再狹窄的機(jī)制主要是血管的負(fù)性重構(gòu)，部分是新生內(nèi)膜的增生。然而在組織學(xué)上，ISR與PTCA后病變內(nèi)再狹窄截然不同。事實(shí)上，血管內(nèi)超聲（Intravascular Ultra Sound，IVUS）研究發(fā)現(xiàn)，ISR的機(jī)械支撐作用可消除遠(yuǎn)期血管的負(fù)性重構(gòu)，ISR主要是血管平滑肌細(xì)胞（Vascular Smooth Muscle Cells，VSMCs）增殖的結(jié)果，而支架后擴(kuò)張的高壓作用又加速了血管平滑肌細(xì)胞的增生。從再狹窄的這些作用中可看出，有兩個(gè)主要的過(guò)程：動(dòng)脈血管重構(gòu)和新生內(nèi)膜增生。ISR 幾乎100％是平滑肌細(xì)胞增殖；而未發(fā)生血管重構(gòu)。PTCA后病變內(nèi)再狹窄的機(jī)制主要是血管的負(fù)性重構(gòu)，約占75％，而平滑肌細(xì)胞增殖和新生內(nèi)膜形成約25％。但人們對(duì)ISR的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前多認(rèn)為，ISR是一復(fù)雜病理生理過(guò)程，與多重因素相關(guān)（3）。
三、ISR的危險(xiǎn)因素
ISR的危險(xiǎn)因素包括吸煙、年齡、糖尿病、血脂異常和高血壓等。ISR發(fā)生率與原血管病變部位，長(zhǎng)度和大小呈正相關(guān)。病變的某些解剖特點(diǎn)也被證實(shí)與再狹窄相關(guān)，如，大隱靜脈橋血管病變，小血管病變，長(zhǎng)病變，慢性完全閉塞病變和再狹窄病變等也是導(dǎo)致再狹窄發(fā)病率高的因素。ISR發(fā)生率依次為：左前降支＞左回旋支＞右冠狀動(dòng)脈。其他遺傳特質(zhì)，不穩(wěn)定心絞痛等也可使ISR發(fā)生的幾率增加。與支架植入操作過(guò)程有關(guān)的可能因素有：支架釋放膨脹不全和/或貼壁不良，支架折斷，涂層藥物失效，以及肌體對(duì)藥物或多聚物過(guò)敏反應(yīng)等；此外，支架類(lèi)型，支架長(zhǎng)度，支架截面積，病變血管大小，病變長(zhǎng)度，糖尿病等因素也是ISR的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。在支架植入過(guò)程中，應(yīng)追求理想的支架植入。應(yīng)盡可能以血管內(nèi)超聲檢查以排除在植入過(guò)程中有無(wú)諸如支架膨脹不全，貼壁不良，支架干的非對(duì)稱(chēng)分布，支架折斷，多聚物被撕裂或破壞等機(jī)械因素，如存在上述因素則應(yīng)積極有效糾錯(cuò)（4）。
四、DES再狹窄
DES可引起遲發(fā)血栓形成及不良血管事件，目前的研究方向是預(yù)防再狹窄的同時(shí)減少晚期支架內(nèi)血栓。DES的再狹窄通常均為局灶性的，并常位于支架邊緣。多是由于球囊預(yù)擴(kuò)張時(shí)可能損傷病變鄰近血管段，而隨后支架植入時(shí)并沒(méi)有覆蓋到損傷的鄰近血管。支架膨脹不全也是發(fā)生DES再狹窄的一個(gè)重要原因；極少數(shù)情況是由于DES斷裂所致。后2種情況都可以通過(guò)冠脈造影檢查發(fā)現(xiàn)，但是確診需要行IVUS檢查。與裸金屬支架（Bear Metal Stent，BMS） ISR相比，DES ISR患者重復(fù)介入治療的ISR復(fù)發(fā)率較高。說(shuō)明DES ISR是一種特殊的情況，在支架置入時(shí)應(yīng)盡量使支架擴(kuò)張最佳化，尤其應(yīng)避免支架膨脹不全（3）。
四、ISR的臨床處理手段
對(duì)于ISR的治療應(yīng)首先判讀在狹窄的程度。如果僅冠脈造影（Coronary Angiography，CAG）發(fā)現(xiàn)僅輕度再狹窄（如管腔直徑減少50％--60％）而無(wú)明顯心肌缺血癥狀或證據(jù)時(shí)，應(yīng)予以強(qiáng)化藥物治療而不再行PCI。如果是中重度再狹窄病變（如官腔直徑減少≥70％）或伴有與再狹窄有關(guān)的臨床癥狀，應(yīng)在強(qiáng)化藥物治療的同時(shí)考慮再次PCI。DES ISR的治療主要包括單純球囊擴(kuò)張術(shù)，切割球囊，冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)，再次支架植入及血管內(nèi)放射治療等。由于目前有關(guān)DES ISR治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚少，目前的治療主要是基于經(jīng)驗(yàn)考量。
1、近距離放射治療
目前證實(shí)，近距離放射治療對(duì)BMS再狹窄有一定的臨床療效。以往已經(jīng)研制了兩種放射源用于治療ISR：①β射線，釋放后形成電子，在靶病變幾毫米內(nèi)被吸收；②γ射線，由光子釋放，有很強(qiáng)的穿透性，需對(duì)醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)密防護(hù)。這兩種射線被認(rèn)為可以抑制細(xì)胞的有絲分裂，因?yàn)樗梢哉T導(dǎo)雙鏈DNA的斷裂從而抑制血管平滑肌的分裂和復(fù)制。即近距離放射治療對(duì)于ISR具有抗增殖作用，可以抑制ISR內(nèi)膜增生。但有兩項(xiàng)隨機(jī)研究比較了近距離放射治療與DES治療，BMS ISR患者作用后，發(fā)現(xiàn)近距離放射治療靶血管失敗率高，遠(yuǎn)期療效明顯不如DES，而且近距離放射治療對(duì)設(shè)備要求高，靶血管晚期血栓形成和支架邊緣再狹窄風(fēng)險(xiǎn)高，。存在“晚期追趕現(xiàn)象”。 而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)證實(shí)亞治療劑量的冠脈內(nèi)照射反而刺激內(nèi)膜增生。至此近距離放射治療幾乎被摒棄（4）。
2、單純球囊擴(kuò)張
單純球囊擴(kuò)張是治療ISR的一種常用方法，單純球囊擴(kuò)張治療支架內(nèi)再狹窄，管腔擴(kuò)大62％是由于斑塊被壓縮，38％是由于進(jìn)一步式支架擴(kuò)張。單純球囊擴(kuò)張可使最初支架置入術(shù)后的85％的最小管腔橫截面積得到恢復(fù)，但是支架內(nèi)殘余新生內(nèi)膜組織明顯，殘余狹窄高達(dá)18％。因此對(duì)于局限性支架內(nèi)再狹窄使用單純球囊擴(kuò)張雖然安全，易行，初期效果好，但是長(zhǎng)期效果并不理想。特別是彌漫性支架內(nèi)再狹窄單純球囊擴(kuò)張，6個(gè)月再狹窄率高達(dá)54％。此外，使用合適的球囊以及充分的擴(kuò)張壓力對(duì)最后療效至關(guān)重要。當(dāng)然，要注意不能過(guò)度擴(kuò)張以防夾層形成，尚應(yīng)避免球囊滑脫移位，導(dǎo)致動(dòng)脈夾層，特別是在彌漫性病變或使用過(guò)大的球囊時(shí)（5）。
3、切割球囊血管成形術(shù)
切割球囊外形與普通球囊類(lèi)似，不同的是切割球囊表面有3-4個(gè)金屬刀片。擴(kuò)張時(shí)。刀片會(huì)沿著血管縱軸方向成輻射狀切開(kāi)3-4個(gè)切口，由內(nèi)向外依次切開(kāi)：內(nèi)膜，斑塊纖維帽，彈力纖維和平滑肌，即切割球囊將斑塊縱行切開(kāi)與擴(kuò)張同時(shí)進(jìn)行，既可獲得較大的管腔開(kāi)放，又減少了對(duì)血管壁的損傷。與普通球囊比較，切割球囊可以獲得較大的即刻血管內(nèi)徑，手術(shù)成功率高達(dá)90％以上，失敗的主要原因是血管扭曲和嚴(yán)重鈣化，再狹窄率也高達(dá)30％。但RESCUT試驗(yàn)資料顯示，多數(shù)支架內(nèi)再狹窄治療并不需要用切割球囊，僅在用普通球囊擴(kuò)張“滑脫”時(shí)應(yīng)用 （6） 。
4、BMS
BMS植入對(duì)部分患者是有價(jià)值的，如不適合長(zhǎng)期雙重抗血小板治療的患者，或大血管病變、支架邊緣再狹窄以及再次介入療效欠佳的患者（7）。
5、斑塊切除術(shù)
介入治療前后進(jìn)行的IVUS分析表明，單純斑塊切除擴(kuò)大管腔的機(jī)制包括支架的再擴(kuò)張和新生組織擠壓至支架外，但殘留在支架內(nèi)的新生內(nèi)膜造成相對(duì)高的殘余狹窄。理論上，采用斑塊切除技術(shù)可以減少支架內(nèi)殘余組織，擴(kuò)大管腔初始容積，從而降低臨床復(fù)發(fā)率。目前應(yīng)用較多的有定向旋切術(shù)（DA）、旋磨血管成形術(shù)（RA）和準(zhǔn)分子激光血管成形術(shù)（ELCA）。定向旋切術(shù)適用于大血管近端、非迂曲部位的局限性病變，特別是對(duì)左前降支的開(kāi)口病變及近端病變的治療，但操作復(fù)雜，技術(shù)較難掌握。尚有研究顯示，與普通球囊擴(kuò)張術(shù)相比，定向性冠狀動(dòng)脈斑塊旋切術(shù)早期并發(fā)癥增多，臨床獲益并不明顯。旋磨血管成形術(shù)主要用于C型病變?nèi)玮}化病變，長(zhǎng)段狹窄，開(kāi)口病變及球囊難以擴(kuò)張病變的治療，但對(duì)支架內(nèi)再狹窄治療的作用是否更優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張術(shù)尚存爭(zhēng)論（7）。
6、DES
對(duì)于DES再狹窄，目前比較有效的方法為再次植入DES。對(duì)于局限性再狹窄特別是邊緣性再狹窄，建議再次植入DES，對(duì)于彌漫性再狹窄建議先進(jìn)行血管內(nèi)超聲檢查，如存在支架貼壁不佳建議用非順應(yīng)性球囊擴(kuò)張后植入不同種DES，如果是內(nèi)膜增生建議直接植入不同種DES，對(duì)于再次DES選擇同一種還是另一種支架尚無(wú)定論，目前對(duì)DES支架內(nèi)在狹窄尚無(wú)最佳治療策略，對(duì)DES再狹窄病變?cè)俅涡蠨ES支架置入再次再狹窄率高達(dá)50％ （8） 。
四、ISR防治進(jìn)展
DES在發(fā)揮預(yù)防ISR作用的同時(shí)，也影響了損傷血管再次內(nèi)皮化的過(guò)程，導(dǎo)致了遲發(fā)性血栓及不良血管事件的發(fā)生。因此，目前ISR治療的重點(diǎn)在于：①尋找一種新的藥物洗脫，既能夠特異性地發(fā)揮抗血管平滑肌增殖的作用，同時(shí)又不影響受損血管的再內(nèi)皮化；②尋找一種新的藥物釋放途徑，可在早期發(fā)揮抗炎、抗增殖作用的同時(shí)亦不增加晚期血栓形成的發(fā)生率（9）。
1、第2代DES
目前，第2代DES已應(yīng)用于臨床，其主要包括zotarolimus洗脫支架及依維莫司洗脫支架（EES）。目前短期及長(zhǎng)期隨訪結(jié)果令人滿意，術(shù)后6，8，12個(gè)月和3年管腔丟失率、靶病變血管重建率、心原性猝死率及心肌梗死率均較低。但是否為了追求減少1-2個(gè)百分點(diǎn)的心肌梗死率和微乎的管腔丟失率而選擇價(jià)格昂貴的第2代DES尚需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)（10）。
2、藥物洗脫球囊
近年來(lái)，藥物洗脫球囊（Drug-Eluting Balloons，DEB），通過(guò)局部注射抗增殖藥物作為新的給藥途徑抑制再狹窄已開(kāi)始應(yīng)用于臨床，由于紫杉醇脂溶性良好，抗增殖作用穩(wěn)定，已成為首選藥物。比較于DES，此種給藥方式具有以下優(yōu)勢(shì)：①在球囊擴(kuò)張狹窄段時(shí)釋放藥物，可保證高濃度藥物進(jìn)入血管壁并維持不到1周時(shí)間，這樣既可以有效抑制早期平滑肌細(xì)胞的增殖。又不影響晚期損傷血管的再內(nèi)皮化；②缺少了藥物載體，減少了支架植入后血管局部的炎癥反應(yīng)；③ 可保證高純度的藥物進(jìn)人血管壁，且具有廣泛的藥物接觸面積（11，12）。
今年，PACCOCATH 再狹窄研究5年隨訪結(jié)果表明，在預(yù)防ISR上，患者可從紫杉醇洗脫球囊治療中長(zhǎng)期持續(xù)獲益。
PACCOCATH 再狹窄研究6個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)提示，應(yīng)用紫杉醇洗脫球囊治療的ISR患者中，晚期管腔丟失較少，且界定再狹窄或靶病變血運(yùn)重建（TLR）風(fēng)險(xiǎn)均降低。隨訪5.4年結(jié)果顯示，應(yīng)用藥物洗脫球囊和普通球囊的患者中主要不良事件發(fā)生率分別為27.8％和59.3％（P=0.009），其中TLR風(fēng)險(xiǎn)降低最顯著（9.3％ vs.38.9％，P=0.004），兩組間均未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成。在治療支架內(nèi)再狹窄時(shí)，藥物洗脫球囊可避免置入2層金屬，因而能明顯縮短雙重抗血小板治療的時(shí)間，在植入DES的患者中，雙重抗血小板時(shí)間可從6-12個(gè)月縮短至4周。ISAR-DESIRE 3研究正頭對(duì)頭比較DES和藥物洗脫球囊在治療DES ISR中的效果，結(jié)果有望在今年底公布（15）。
三、可降解聚合物支架
與傳統(tǒng)支架相比，生物可降解聚合物支架特點(diǎn)突出：（１）組織，血液相容性好，減少長(zhǎng)期的血栓形成可能，無(wú)需長(zhǎng)期抗凝；（２）可塑性良好，適應(yīng)各類(lèi)血管應(yīng)用，減少治療的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；（３）中短期機(jī)械性能比永久性金屬支架，長(zhǎng)期降解完全并促進(jìn)正性血管重構(gòu)；（４）可為支架進(jìn)一步載藥及靶向治療提供條件；（５）可降解特性使得無(wú)創(chuàng)檢查（如MRI）成為可能，方便患者的長(zhǎng)期隨訪。
目前歐洲已上市依維莫司藥物洗脫聚乳酸支架（BVS)，由多聚乳酸作為生物可吸收支架材料，是一種具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，強(qiáng)度高，易加工成型。可在植入體內(nèi)2年間逐漸降解為水和二氧化碳。在歐洲和澳洲的多個(gè)中心進(jìn)行的ABSORB研究驗(yàn)證了：BVS支架的療效，該研究分2個(gè)階段，ABSORB Cohort A入選的30名患者來(lái)自歐洲和新西蘭的4個(gè)中心，均是有一處冠脈動(dòng)脈損害并且應(yīng)用BVS支架的治療，隨訪3年僅有1例MACE（主要血管不良事件），且無(wú)支架血栓事件，BVS療效良好。Cohort B在2009年3月至11月入選了歐洲和亞太地區(qū)12個(gè)中心共101例患者，已經(jīng)證實(shí)，植入BVS后不良事件發(fā)生率處于低水平，無(wú)支架血栓事件，6個(gè)月時(shí)的晚期管腔丟失與藥物洗脫支架類(lèi)似；1年的隨訪結(jié)果顯示：缺血驅(qū)動(dòng)的MACE發(fā)生率為6.9％。患者支架植入術(shù)后２年隨訪顯示：支架完全吸收，血管運(yùn)動(dòng)正常，無(wú)ISR及晚期血栓形成，BVS支架的安全性得到初步證實(shí)。新1代BVS支架植入后１年最新的隨訪結(jié)果表明：56例患者的植入段血管平均血管面積無(wú)明顯變化，96.7％的支架被新生內(nèi)膜覆蓋，而心血管不良反應(yīng)僅為7.1％（56例中出現(xiàn)4例）。
目前，以聚合物為基礎(chǔ)的雷帕霉素冠脈內(nèi)生物可降解支架、殼聚糖甘油磷酸酯(CGP)半硬度地塞米松涂層生物可降解支架也在進(jìn)行著相關(guān)的臨床前和早期臨床研究。雖然生物可降解藥物洗脫支架有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但由于其內(nèi)在機(jī)械性能的受限，植入此類(lèi)支架可能導(dǎo)致早期回縮。單獨(dú)使用多聚物支架會(huì)出現(xiàn)將近20％的回縮率，所以需要使用直徑較大的支架，限制了它在小血管病變中的應(yīng)用。生物可降解材料可引起顯著的炎癥反映和誘發(fā)血栓形成傾向。另外，生物可降解支架的徑向力持續(xù)時(shí)間，藥物釋放動(dòng)力學(xué)，藥物洗脫多聚物降解動(dòng)力學(xué)，以及支架釋放后內(nèi)皮化速度和炎癥對(duì)損傷的反應(yīng)等問(wèn)題尚未完全解決。但生物可降解支架將會(huì)成為未來(lái)支架重點(diǎn)發(fā)展方向之一。
此外，針對(duì)目前人們所了解的ISR發(fā)病機(jī)制，從抑制血管壁RAAS系統(tǒng)，減少膠原合成，促進(jìn)血管內(nèi)皮化，選擇性抑制平滑肌等方面已研制出許多其他藥物洗脫支架，如纈沙坦洗脫支架、金屬蛋白酶抑制劑洗脫支架、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子洗脫支架、雌2醇洗脫支架等，期待從不同的途徑阻斷ISR的發(fā)生與發(fā)展，但其有效性及安全性尚待后續(xù)的進(jìn)一步研究（13，14，15）。
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