男，46歲，湖南籍
主 訴：頭痛伴視力下降4月余。
現(xiàn)病史：患者緣于4月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以右側(cè)額項(xiàng)部脹痛為著，呈脹痛，每次口服藥物（具體不詳）后約1-2小時(shí)頭痛緩解，每天頭痛1次，并伴有視物模糊，仍可基本看清，無(wú)惡心、嘔吐等癥狀，未診治。2月前患者頭痛加重，頭痛性質(zhì)同前，頭痛從右側(cè)額頂部蔓延至后頸部，并伴有頸部僵硬感，視力下降加重，頭痛呈持續(xù)性，藥物緩解不明顯，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，行頭顱MRI提示雙側(cè)大腦半球多發(fā)異常信號(hào)，性質(zhì)待定，多發(fā)硬化？
復(fù)查頭顱增強(qiáng)掃描、DWS、PWI、MRS提示：胼胝體體部、左側(cè)額顳島葉、半卵圓中心、尾狀核、丘腦多發(fā)異常信號(hào)影，結(jié)合MRS.PWI所見(jiàn)，考慮感染性病變可能，建議結(jié)合臨床除外線粒體腦病。行3次腰穿檢查，壓力均>300mmH20，腦脊液細(xì)胞學(xué)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2 5/mm3，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1/mm 3。血清及腦脊液中寡克隆區(qū)帶陰性。給予脫水降顱壓、抗病毒、激素治療，患者頭痛明顯緩解，視力下降無(wú)明顯變化。近10日患者自覺(jué)再次頭痛，視力下降逐漸加重，左眼視力下降較右眼略重，主要表現(xiàn)為看手機(jī)字跡模糊。
既往史： “頭痛”病史5年，主要表現(xiàn)為右側(cè)額頂葉針刺樣疼痛，并伴有惡心，未嘔吐，無(wú)視力下降，每次需服藥或休息后約1-2小時(shí)緩解，每年發(fā)作3-4次。體溫：36.5℃，脈搏：10 4次／分，呼吸：2 0次／分，血壓：140/95mmHg。
?？茩z查
意識(shí)清楚，言語(yǔ)清晰，語(yǔ)言流利，應(yīng)答切題，自動(dòng)體位，查體合作。
輔助檢查：
頭顱MRI平掃：1．雙側(cè)大腦半球多發(fā)異常信號(hào)，性質(zhì)待定，多發(fā)硬化？建議增強(qiáng)掃描。2．蝶竇、雙側(cè)篩竇炎癥。
頭顱增強(qiáng)掃描、DWS、PWI、MRS：1．胼胝體體部、左側(cè)額顳島葉、半卵圓中心、尾狀核、丘腦多發(fā)異常信號(hào)影，結(jié)合MRS.PWI所見(jiàn)，考慮感染性病變可能，建議結(jié)合臨床除外線粒體腦病。2．雙側(cè)篩竇、上頜竇及左側(cè)蝶竇炎。
顱腦MRA：腦部MRA未見(jiàn)明顯異常。
顱腦MRV：雙側(cè)乙狀竇與頸內(nèi)靜脈交匯區(qū)、竇匯區(qū)顯影欠佳，局端顯示狹窄，請(qǐng)結(jié)合臨床，必要時(shí)DSA。
顱腦MRI平掃：1．左側(cè)大腦半球彌漫分布片狀長(zhǎng)T2異常信號(hào)，相應(yīng)腦組織腫脹（彌漫性腦水腫），累及左側(cè)丘腦，海馬及島葉。2．胼胝體體部異常信號(hào)，符合多發(fā)硬化表現(xiàn)，請(qǐng)與原片對(duì)比觀察。
顱腦MRI平掃：左側(cè)大腦半球彌漫異常信號(hào)，累及左側(cè)丘腦，海馬及島葉信號(hào)異常，伴左額顳皮層下團(tuán)片狀異常信號(hào)?？紤]大腦膠質(zhì)瘤病。
腦脊液細(xì)胞學(xué)： 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)25/ mm3，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1/mm3 0，蛋白 0.2。血清及腦脊液中寡克隆區(qū)帶：陰性。
大腦膠質(zhì)瘤病研究現(xiàn)狀
大腦膠質(zhì)瘤病(Gliomatosis cerebri，GC)是一種少見(jiàn)的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。1938年Nevin 首次報(bào)道此病并命名為大腦膠質(zhì)瘤病。按世界衛(wèi)生組織最新中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織分類，大腦膠質(zhì)瘤病是來(lái)源不明的神經(jīng)上皮腫瘤，屬于膠質(zhì)瘤的一種特殊類型，2007年WHO工作組 將GC歸類于神經(jīng)上皮組織腫瘤中的星形細(xì)胞腫瘤。確定GC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：一種彌漫性的膠質(zhì)瘤，生長(zhǎng)方式為廣泛浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一大片區(qū)域．累及至少3個(gè)腦葉，通常雙側(cè)大腦半球和／或深部腦灰質(zhì)受累，經(jīng)常蔓延至腦干、小腦、甚至脊髓。絕大部分GC呈現(xiàn)星形細(xì)胞瘤表型，少數(shù)為少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤和混合性少枝星形細(xì)胞瘤，GC通常是侵襲性的腫瘤，病理學(xué)證實(shí)：絕大部分GC的生物學(xué)行為相當(dāng)于WHO分級(jí)的I一Ⅱ級(jí)。大腦膠質(zhì)瘤病是一種原發(fā)性的神經(jīng)上皮組織腫瘤，其在臨床上十分罕見(jiàn)
1 組織病理學(xué)
GC的主要病變特點(diǎn)是彌漫性生長(zhǎng)，多數(shù)是首先彌漫性浸潤(rùn)大腦皮質(zhì)，進(jìn)而蔓延到白質(zhì)，以腦白質(zhì)為主，可同時(shí)累及胼胝體、基底節(jié)、腦干、小腦和脊髓等組織，其中以胼胝體侵犯最為常見(jiàn)。根據(jù)WHO1993年腦腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，膠質(zhì)瘤病僅依靠組織病理學(xué)表現(xiàn)是不夠的，還必須結(jié)合腫瘤在顱內(nèi)的生長(zhǎng)情況和侵犯范圍。
判斷標(biāo)準(zhǔn) 包括：
(1)病史多數(shù)較長(zhǎng)，病情反復(fù)并進(jìn)行性惡化，各種臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，體征相對(duì)較輕，無(wú)明顯的局灶性腦損害表現(xiàn)；
(2)影像學(xué)檢查顯示病變范圍廣臨床神經(jīng)外科雜志2014年第1l卷第6期泛，通常侵犯兩個(gè)以上腦葉，臨床表現(xiàn)與病變范圍不呈比例，病變主要浸潤(rùn)白質(zhì)，同時(shí)可波及肼胝體，基底節(jié)、視交叉、腦干或小腦部位，境界不清，占位表現(xiàn)較輕；CT呈低密度病灶，MR呈現(xiàn)長(zhǎng)t1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，額葉、胼胝體受侵多見(jiàn)，以胼胝體膝部變肥厚最常見(jiàn)，若病灶有結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，則高度懷疑該區(qū)域已惡變，由于MR檢查具有多方位、多層位及高組織的對(duì)比度等優(yōu)點(diǎn)，可將其作為診斷該病的首選方法；
(3)GC病病理類型以低級(jí)別星形細(xì)胞瘤多見(jiàn)，以浸潤(rùn)性而非破壞性生長(zhǎng)為主，無(wú)明顯核分裂相，無(wú)明顯壞死及瘤結(jié)節(jié)形成。其中GC在病理組織學(xué)上可表現(xiàn)為纖維型、胖細(xì)胞型等各種類型的星形細(xì)胞瘤，還可以表現(xiàn)為其它少見(jiàn)的組織類型，如少突膠質(zhì)瘤及混合膠質(zhì)瘤。近年來(lái)有學(xué)者提出了GC分型，原發(fā)型為腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)增生，未形成瘤結(jié)節(jié)；繼發(fā)型為低級(jí)別星形細(xì)胞瘤，病變累及2個(gè)及以上的腦葉。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(2007版)將GC歸類于神經(jīng)上皮組織腫瘤中的星形細(xì)胞瘤．具有惡性生物學(xué)行為，相當(dāng)于WHOIlI ；GC腫瘤組織中多是星形細(xì)胞瘤。但有文獻(xiàn)報(bào)道除星型細(xì)胞瘤外，GC腫瘤組織中也可見(jiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤或少突星形細(xì)胞瘤等病理類型。在Novillo 等報(bào)道的22例GC患者中。WHOIlI級(jí)的間變性星形細(xì)胞瘤約占36．4％ ，Ⅱ級(jí)的星形細(xì)胞瘤占22．7％ ，Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占18—3％ 。GC由類星形細(xì)胞樣的長(zhǎng)梭形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，核卵圓或梭形，染色質(zhì)深，核分裂多少不一， 常無(wú)微血管增生。GC的腫瘤細(xì)胞多呈星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，具有星形膠質(zhì)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征。故推測(cè)GC是星形膠質(zhì)細(xì)胞起源。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)GC相關(guān)的特異性標(biāo)記物．也未檢測(cè)到不存在于普通膠質(zhì)瘤中的基因改變，所以多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為GC可能是常見(jiàn)膠質(zhì)瘤的一個(gè)亞型。
2 臨床特點(diǎn)
GC為臨床少見(jiàn)病例，目前尚缺乏大宗的流行病學(xué)病例研究。GC的臨床表現(xiàn)不具有特異性，GC幾乎可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何位置發(fā)生。1995年Jennings等 總結(jié)了該病的好發(fā)部位，GC的病變范圍比較廣泛，通常累及二、三個(gè)腦葉，甚至三、四個(gè)腦葉，病變部位可能是額葉、顳葉、枕葉、頂葉、胼胝體、基底節(jié)、海馬、腦干、小腦等，常以進(jìn)行性加重的頭痛、偏癱和癲癇發(fā)作為主要癥狀。當(dāng)前最大宗的病例報(bào)告是Taillibert等 綜合分析296例GC病例資料。觀察到的癥狀包括癲癇(92例)、顱內(nèi)壓增高(58例)、精神和性格改變(55例)或局灶性神經(jīng)功能缺損(5O例)。Jennings等 報(bào)道出現(xiàn)癥狀到確診的間隔從數(shù)天到23年不等，65％ 的患者小于24個(gè)月。由于診斷的延遲，使辨別臨床表現(xiàn)與疾病進(jìn)展的一致性變得困難，近年來(lái)Vates等 報(bào)道最常見(jiàn)的主訴包括精神狀態(tài)改變(77％)、癲癇(46％)、頭痛(41％)、惡心(36％)、步態(tài)改變(36％)、乏力(36％)等。
3 鑒別診斷
3．1 非腫瘤類多發(fā)性硬化、腦白質(zhì)病、腦炎、腦膜型腦囊蟲(chóng)病、腦梗塞、神經(jīng)白塞氏病等。由于GC該病是腫瘤性疾病，隨著病變不斷增大，占位效應(yīng)會(huì)逐漸突出，出現(xiàn)顱高壓表
現(xiàn)，應(yīng)用大劑量抗生素、維生素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物后病情仍進(jìn)行性加重，據(jù)此可與以上疾病區(qū)分。
3．2 大腦多發(fā)性膠質(zhì)瘤大腦多發(fā)性膠質(zhì)瘤分為多中心膠質(zhì)瘤和多灶性膠質(zhì)瘤。多中心膠質(zhì)瘤是指顱內(nèi)同時(shí)獨(dú)立生長(zhǎng)2個(gè)或2個(gè)以上的膠質(zhì)瘤，瘤體彼此分離，無(wú)組織學(xué)聯(lián)系，其病理類型可以相同或不同，以星形細(xì)胞瘤和室管膜瘤多見(jiàn) 。多灶性膠質(zhì)瘤是指原發(fā)于一個(gè)部位的腦膠質(zhì)瘤經(jīng)腦脊液播散或直接沿著白質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)束向遠(yuǎn)處浸潤(rùn)形成，在適宜的部位和內(nèi)外因素的作用下又發(fā)展成為另一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的瘤巢，從而形成2個(gè)或2個(gè)以上病灶，病灶的病理類型相同，以成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多見(jiàn)；同時(shí)，多灶性膠質(zhì)瘤常形成腫塊，有明顯的占位效應(yīng)和強(qiáng)化。
3．3 脫髓鞘性疾病GC常表現(xiàn)為彌漫性大片狀長(zhǎng)T1 信號(hào)、長(zhǎng)T 2信號(hào)，占位效應(yīng)不明顯，因被誤診為脫髓鞘病變。應(yīng)用激素治療無(wú)效且病情仍進(jìn)行性加重應(yīng)高度懷疑腫瘤性病變的
可能。MRS檢查呈NAA降低，Cho上升，Cho／Cr和Cho／NAA比值升高的腫瘤病變的波譜特征，對(duì)鑒別診斷有很重要的幫助。
3．4 中樞性腫瘤中樞系統(tǒng)淋巴瘤、多發(fā)性膠質(zhì)瘤等，這些腫瘤多有囊變、壞死、占位效應(yīng)明顯，水腫嚴(yán)重，增強(qiáng)掃描有不同形式的明顯強(qiáng)化，且解剖結(jié)構(gòu)上各瘤體間彼此分離，亦
無(wú)組織學(xué)聯(lián)系鑒別。
3．5 腦內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤 (1)轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)于頂枕葉的皮層及皮層下，而膠質(zhì)瘤則不定，尚可見(jiàn)于松果體，胼胝體、小腦、丘腦，腦干等部位，甚至多病灶均位于腦室系統(tǒng)；(2)轉(zhuǎn)移瘤多呈不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化，病周水腫重；(3)多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤病灶常較小，多大小相近強(qiáng)化程度相似，而膠質(zhì)瘤病病灶的大小和密度可以明顯不同，均一性不一致，膠質(zhì)瘤病病變廣泛彌散，很少見(jiàn)到壞死，囊變和出血，腦溝回變淺或消失，病變及受累腦組織腫脹，病變邊界不清，中線結(jié)構(gòu)無(wú)偏移，病變區(qū)不形成明顯腫塊，占位效應(yīng)不明顯，而病變侵犯胼胝體是本病在MRI的一個(gè)顯著特點(diǎn) j。
4 影像學(xué)特點(diǎn)
頭顱影像學(xué)檢查對(duì)于診斷本病具有重要價(jià)值。頭顱cT掃描常顯示為彌漫性等密度或低密度改變，但缺乏特異性。與之相比，頭顱MRI檢查更有意義。由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和白質(zhì)的廣泛脫髓鞘，T WI上均以低信號(hào)為主，T WI、FLAIR上均為均勻高信號(hào)。病變周圍腦組織腫脹，腦溝變淺、變平，腦室變窄，但由于瘤細(xì)胞主要沿神經(jīng)束、神經(jīng)細(xì)胞和血管周圍生長(zhǎng)，其病變部位的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)無(wú)囊變、鈣化和腫塊形成，神經(jīng)結(jié)構(gòu)相對(duì)保持正常，即所謂“結(jié)構(gòu)性生長(zhǎng)”，因此占位效應(yīng)不明顯，中線結(jié)構(gòu)無(wú)移位，周圍正常腦組織結(jié)構(gòu)仍可辨認(rèn)。MRI對(duì)于本并具有較高的敏感性，特別是T WI和FLAIR成像，能清晰病變蔓延的范圍、形態(tài) ?。FLAIR序列抑制了腦脊液的信號(hào)，因此顯示病變優(yōu)于T：WI，尤其是可以顯示累及皮層和胼胝體的病變，對(duì)本病的診斷具有極高的價(jià)值 。增強(qiáng)掃描常無(wú)明顯強(qiáng)化，或僅輕微強(qiáng)化。如果出現(xiàn)局灶性壞死或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，表明血一腦屏障破壞，腫瘤浸潤(rùn)腦膜及血管，提示該區(qū)域惡性變 。其中磁共振波譜分析(MRS)可以提高對(duì)本病的診斷價(jià)值，它反映了腦組織能量代謝的病理生理改變。與正常腦組織相比，本病表現(xiàn)為膽堿／肌酸(Cho／Cr)、膽堿／N乙酰天門(mén)冬氨酸(Cho／NAA)的比值升高 ，以及N乙酰天門(mén)冬氨酸／肌酸(NAA／Cr)的比值降低。這可能是由于神經(jīng)元細(xì)胞被異常增生的膠質(zhì)細(xì)胞所取代而造成NAA降低，以及腫瘤細(xì)胞增生引起Cho上升所致。有研究表明，MRS不僅對(duì)病變浸潤(rùn)范圍的顯示優(yōu)于常規(guī)MRI，而且Cho／Cr、NAA／Cr的比值改變對(duì)指導(dǎo)腫瘤惡性程度分級(jí)和患者存活時(shí)間有一定價(jià)值 。
總之，影像學(xué)上顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)多個(gè)腦葉受累的病變，要考慮到本病的可能。MRI檢查具有重要價(jià)值，病灶周圍腦組織腫脹，但無(wú)囊變、鈣化和腫塊形成，神經(jīng)結(jié)構(gòu)相對(duì)保持正常，中線結(jié)構(gòu)無(wú)移位，這高度提示本病。胼胝體受累具有一定的診斷價(jià)值 。進(jìn)一步確診需要病理學(xué)檢查。
5 治療
在GC的治療上，尚無(wú)成熟和規(guī)范的治療策略。有作者報(bào)道對(duì)存在高顱壓癥狀的GC患者實(shí)施開(kāi)顱腫瘤大部切除術(shù)或內(nèi)減壓術(shù)有利于緩解高顱壓危險(xiǎn)，從而延長(zhǎng)患者生存期。手術(shù)目的，達(dá)到明確病理、緩解顱壓的目的，并為進(jìn)一步治療打下基礎(chǔ)。治療過(guò)程中，手術(shù)原則應(yīng)是盡量不損傷神經(jīng)功能的情況下切除腫瘤，所以，如果條件允許應(yīng)最大程度地在保護(hù)腦功能的前提下最大范圍地切除病灶。為隨后的其他綜合治療創(chuàng)造時(shí)機(jī)。切除腫瘤及其瘤周部分腦組織可增加空間以適應(yīng)術(shù)后腦水腫：而且切除被腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的腦組織，對(duì)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)有一定作用。更重要的是可以避免因立體定向穿刺活檢取材少而造成病理診斷的不準(zhǔn)確。有大量文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后輔助放、化療對(duì)疾病控制有一定幫助。常規(guī)放射治療，尤其是全腦放射治療是多數(shù)患者的主要治療方式，并明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，但尚缺乏進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果。有文獻(xiàn)對(duì)Gc的藥物治療(以替莫唑胺為主)進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)放射治療相比，替莫唑胺同期放化療可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，有利于預(yù)后。另外，Seiz等 研究認(rèn)為低劑量抗血管靶向治療可能是一種新的輔助治療手段，臨床上值得對(duì)它的治療機(jī)制及效果進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
6 預(yù)后
盡管可進(jìn)行多種治療手段干預(yù)。但GC的預(yù)后依然很差。Taillibert等 報(bào)道了296例患者的回顧性研究，結(jié)果顯示，中位生存時(shí)間僅14．5個(gè)月。Inoue等 報(bào)道了17例GC患者的中位生存期為23．3個(gè)月，1年、3年和5年的總體生存率分別為70．6％ 、23．5％和17．7％
總之，GC具有惡性的生物學(xué)行為，預(yù)后很差，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，神經(jīng)影像學(xué)缺乏典型性，當(dāng)考慮到GC的可能，立體定向活檢以明確診斷，行微創(chuàng)外科手術(shù)依據(jù)病理檢查結(jié)果明顯診斷，術(shù)后放療及化療的綜合治療策略是目前治療并改善該病患者預(yù)后的主要手段。
[參 考 文 獻(xiàn)]
[1] Nevin S．Gliomatosis cerebri[J]．Brain，1938，61：170—191．
[2] Fuller GN．Kros JM．Gliomatosis cerebri．In：WHOC lassification 5f
Tumours of the Central Nervous System，Louis DN [M]，Ohgaki
H，Wiestler OD，Cavenee WK (eds．)，IARC Press：Lyon，2007：50．
臨床神經(jīng)外科雜志2014年第11卷第6期 通訊作者：吳國(guó)斌
