在過去的 100 年里，維生素 D 研究取得了許多重大突破和發(fā)現(xiàn)。
其中 1988 年發(fā)現(xiàn)維生素 D 受體和維生素 D 酶系統(tǒng)存在于身體的大多數(shù)細胞中，可以誘導數(shù)百個基因的轉(zhuǎn)錄，導致人們認為大劑量維生素 D 可能有益于預防多種疾病，例如骨骼疾病、癌癥、心血管疾病、抑郁癥、呼吸道感染、糖尿病等的發(fā)生。
大量旨在闡明維生素 D 在預防多種疾病方面的作用的大型臨床試驗應(yīng)運而生。
然而近日發(fā)表于 Lancet Diabetes Endocrinol 的一篇 Personal View 匯總了大量研究，卻發(fā)現(xiàn)：在過去 15 年中，多項關(guān)于維生素 D 的隨機安慰劑對照試驗，涉及大約 80000 名受試者，研究結(jié)果并未顯示補充維生素 D 使骨折、癌癥、心臟病、2 型糖尿病、上呼吸道感染、哮喘和肺結(jié)核的發(fā)病率顯著降低。
文獻搜索策略和篩選標準：
研究者使用關(guān)鍵字 「fractures（骨折）」、「cardiovascular disease（心血管疾病）」、「acute respiratory infections（急性呼吸道感染）」、「asthma（哮喘）」、「tuberculosis（結(jié)核?。?、「diabetes（糖尿病）」、「falls（跌倒）」、「cancer（癌癥）」 和 「COVID-19（新冠病毒感染）」 進行檢索。
選擇維生素 D3 和 D2 的對照試驗，這些試驗是雙盲、隨機和持續(xù)超過 2 年的長期試驗（呼吸道感染、哮喘和 COVID-19 除外，此類試驗一般不會持續(xù)很久）。
骨折
在 10 項涉及約 57000 名參與者的大型前瞻性安慰劑對照研究中，其中五項研究維生素 D 大劑量間歇給藥，另五項研究每天給藥。對個體的隨訪長達 5.3 年。
在兩項大劑量單次給藥研究（維生素 D 300000 IU 肌內(nèi)注射和口服 500000 IU）中，骨折發(fā)生率顯著增加。第一項研究發(fā)現(xiàn)女性髖部骨折顯著增加，第二項研究發(fā)現(xiàn)在口服 500000 IU 后骨折增加，原因是跌倒增加。
五項每日給藥研究結(jié)果顯示每日口服維生素 D 劑量 400 ~ 2000 IU 對骨折發(fā)生率沒有影響。
兩項研究的亞組分析，共 28546 名參與者，未能顯示維生素 D 治療的骨折發(fā)生率在年齡、性別、種族、BMI、骨質(zhì)疏松癥藥物、既往骨折史、維生素 D 的基線使用、補充鈣劑或基線血清 25（OH）D 方面有任何差異。
最大的研究中的亞組分析結(jié)果顯示，401 名血清 25（OH）D 濃度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的人的亞組骨折率低于那些水平較高的人。
跌倒
5 項共涉及大約 55000 人的大型安慰劑對照試驗探究了補充維生素 D 的個體跌倒的發(fā)生率，試驗時間為 2 ~ 5 年。
各研究使用的維生素 D 劑量差異很大，分別是每年單次口服劑量 500000 IU，每月 100000 IU，每月 60000 IU，或每日劑量 2000 IU 或 1000 IU。
研究發(fā)現(xiàn)維生素 D 組和安慰劑組之間的跌倒發(fā)生率沒有顯著差異。
癌癥
2019 年對十項研究（包括前述五項）進行的一項薈萃分析顯示，維生素 D 對癌癥發(fā)病率沒有影響，但確實發(fā)現(xiàn)了維生素 D 降低癌癥死亡率的證據(jù)?？赡軝C制 維生素 D 可影響免疫系統(tǒng)，但仍有待明確。
心血管事件
在涉及 31052 名參與者的 4 項大型安慰劑對照研究中，維生素 D 每日或間歇大劑量給藥對預防心血管事件沒有影響。
預防 2 型糖尿病
2 項共涉及大約 2900 人的對照試驗探究了維生素 D 是否可以延緩 2 型糖尿病發(fā)生。一項研究測試了每周服用一次 20000 IU，持續(xù) 5 年，而另一項研究則每天服用一次 4000 IU，中位隨訪時間為 2.5 年，兩項研究均未顯示對預防糖尿病有任何影響。
在第二項研究中對 103 名維生素 D 缺乏癥參與者（即血清 25(OH)D 濃度低于 30 nmol/L (12 ng/mL）進行事后分析中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日補充維生素 D 可以使 2 型糖尿病病例顯著減少。
哮喘
另一項研究納入 400 名平均年齡 40 歲、接受低劑量糖皮質(zhì)激素吸入治療的成年哮喘患者，受試者被隨機分配接收維生素 D（首劑 100000 IU，后續(xù)劑量為 4000 IU 每日一次）或安慰劑，隨訪 28 周。結(jié)果顯示兩組受試者哮喘加重的發(fā)生率沒有顯著差異。
一項涉及 955 名患者數(shù)據(jù)的 meta 分析，探究了維生素 D 對哮喘患者病情惡化需要使用全身性類固醇的影響。結(jié)果顯示總體惡化情況減少，亞組分析發(fā)現(xiàn)在血清 25（OH）D 濃度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的患者中，維生素 D 在減少病情惡化方面作用增強。
基于新西蘭心血管研究的一項事后分析納入 5110 例有哮喘或慢性阻塞性肺病病史的受試者，其中 402 人為維生素 D 組，373 人為安慰劑組。結(jié)果顯示兩組之間疾病的加重情況沒有顯著差異。
但是在 60 名血清 25(OH)D 濃度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的受試者中，服用維生素 D 的 27 人中有 2 人（7%）病情加重，而使用安慰劑的 33 人中有 23 人（70%）出現(xiàn)病情惡化。
呼吸道感染
在 2020 年一項新西蘭研究中，5110 名成年人（年齡 50 ~ 84 歲）被隨機分到維生素 D 組（首劑 200000 IU，后續(xù) 100000 IU 每月一次）或安慰劑組，隨訪 1.6 年。結(jié)果顯示，兩組急性上呼吸道和下呼吸道感染的發(fā)病率相似。
在 2021 年一項澳大利亞研究中，21315 名受試者被隨機分到維生素 D 組（60000 IU 每月一次）或安慰劑組，隨訪 5 年。結(jié)果顯示，兩組急性上呼吸道感染的發(fā)生率相似。
2021 年發(fā)表的一項 Meta 分析涵蓋了來自 43 項試驗、48488 名患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) 23364 名接受維生素 D 治療者中有 14322 人（61.3%）發(fā)生感染，22802 名接受安慰劑者中有 14217 人（62.3%）發(fā)生感染，差別具有統(tǒng)計學顯著性。
亞組分析顯示，獲益僅限于每日 400 ~ 1000 IU 小劑量維生素 D 治療和持續(xù)時間少于 12 個月的試驗。
結(jié)核
蒙古一項納入 8500 多名兒童的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，每周使用一次 14000 IU 維生素 D3 未能降低 3 年后結(jié)核病陽性率。
另一項針對坦桑尼亞接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的 HIV 感染者（肺結(jié)核風險增加的人群）的隨機研究也發(fā)現(xiàn)，維生素 D 治療（50000 IU 維生素 D qw 持續(xù) 4 周，然后 2000 IU qd，持續(xù) 1 年) 未能降低受試者的死亡率、結(jié)核病發(fā)病率或住院率。
新冠病毒感染
兩項 2022 年結(jié)束的前瞻性安慰劑對照試驗，均未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用維生素 D 對 COVID-19 或上呼吸道感染有任何預防作用。
其中一項英國研究中，3100 例血清 25（OH）D 低于 75 nmol/L (30 ng/mL) 的受試者接受維生素 D 治療，隨機給予低劑量（800 IU 每天，1550 人）或高劑量（3200 IU 每天，1550 人），另有 3100 人作為對照。
6 個月后，維生素 D 治療組和無治療組兩組受試者陽性率無差別。但是研究過程中，由于英國國家新冠疫苗接種計劃的啟動，89% 受試者接種了新冠疫苗，且相當多的基線血清 25（OH）D 低的受試者自行補充維生素 D，可能影響研究結(jié)果。
另一項挪威研究納入了超過 34700 名受試者，結(jié)果顯示服用 400 IU 劑量的維生素 D 6 個月沒有降低新冠陽性率和重癥感染率。
自身免疫病
包含 25871 名參與者的為期 5 年的 VITAL 試驗結(jié)果顯示，維生素 D 組比安慰劑組的整體自身免疫性疾病發(fā)生率低。
討論
本文描述的許多維生素 D 隨機對照試驗都是在健康和富有的人群中進行的，相當于為并不缺乏維生素 D 的受試者提供額外的維生素 D 補充劑。
對這些臨床研究中血清 25（OH）D 濃度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的患者進行亞組分析則顯示，應(yīng)用維生素 D 可降低 2 型糖尿病、上呼吸道感染和哮喘風險。
因此，未來的研究需要在醫(yī)療條件薄弱（衛(wèi)生保健服務(wù)不足）的人群中進行，這些人群通常維生素 D 濃度很低（即低于 25 nmol/L [10 ng/mL]）、營養(yǎng)不良和慢性病負擔高。
專家點評
1919 年佝僂病的治愈和 1922 年維生素 D 的發(fā)現(xiàn)并命名，開啟了人們對維生素 D 的百年研究歷程，這一歷程跌宕起伏卻又扣人心弦。一直以來，世界多個國家的營養(yǎng)指南都強調(diào)了維生素 D 的重要地位。
近年來的研究也提示維生素 D 受體廣泛存在于機體大多數(shù)細胞中，誘導數(shù)百個基因的轉(zhuǎn)錄，使得人們更加相信補充維生素 D 可能有益于預防多種疾病的發(fā)生。
然而隨著系列大型研究的開展，其結(jié)果并沒有達到預期的療效，甚至顛覆了一直以來的傳統(tǒng)觀點。也就是這些研究顯示補充維生素 D 并不能預防骨折、跌倒、癌癥、心血管疾病、2 型糖尿病、哮喘和呼吸道感染，甚至有可能增加老年人骨折、跌倒和住院的風險。
但是也有亞組分析提示在血清 25（OH）D 水平較低的患者中補充維生素 D 可以減少 2 型糖尿病、上呼吸道感染和哮喘發(fā)生。
因此在這篇文章中，作者總結(jié)和討論了維生素 D 領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)和爭議，值得我們?nèi)ミM一步探討和深入研究。
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