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抗凝劑

接受長(zhǎng)期口服抗凝治療并正在備孕的女性需要了解如何避免華法林的潛在致畸作用。也需要了解如何避免直接口服凝血酶抑制劑如達(dá)比加群或Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班和阿哌沙班)的致畸作用，這些女性一旦懷孕應(yīng)改用低分子肝素。

對(duì)于未接受長(zhǎng)期抗凝治療但妊娠期間需要抗凝(例如血栓預(yù)防)的女性，應(yīng)在確定妊娠時(shí)而非孕前開始抗凝。對(duì)于這類女性，只要沒(méi)有陰道出血，通常于早期妊娠時(shí)開始使用低分子肝素。

LMW肝素和普通肝素通常為皮下給藥，但為了達(dá)到更穩(wěn)定的抗凝水平或在更適合(如分娩和手術(shù)時(shí))快速停止抗凝作用，普通肝素也可靜脈給藥。

患者通常對(duì)注射劑耐受良好。注射前，冰敷將要注射的部位持續(xù)20分鐘可有助于最大程度地減少瘀斑，但通常沒(méi)有必要。

1.首先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室基線檢查

所有患者在用藥前均應(yīng)進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)的基線檢查以監(jiān)測(cè)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)。對(duì)于應(yīng)用LMW肝素和普通肝素的患者，在用藥后第3日(前2周1/周,以后1/月)，評(píng)估患者血小板計(jì)數(shù)。無(wú)論使用何種形式的肝素，一旦發(fā)生血栓形成，都應(yīng)檢查其血小板計(jì)數(shù)。

還應(yīng)檢查患者的血清肌酐基線水平。腎功能減退的患者在使用普通肝素而非LMW肝素時(shí)，可能需要更密切的監(jiān)測(cè)。

2.注意使用無(wú)防腐劑的注射器

多次劑量的小瓶裝LMW肝素和普通肝素含有苯甲醇和/或其他防腐劑，而醇類可對(duì)胎兒造成不良反應(yīng)，妊娠期禁用。單劑預(yù)裝注射器通常不含防腐劑。建議使用前從產(chǎn)品的說(shuō)明書上確認(rèn)是否有防腐劑。

3.臨床使用劑量

（1）預(yù)防劑量和中等劑量

預(yù)防劑量抗凝是指使用低劑量的抗凝劑，旨在減少血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)最大程度地減少出血并發(fā)癥。中等劑量抗凝是指根據(jù)妊娠期間體重的增長(zhǎng)調(diào)整預(yù)防劑量抗凝。

LMW肝素

LMW肝素的預(yù)防劑量采用固定的抗凝劑量(例如，達(dá)肝素皮下給藥，5000U/24h；依諾肝素皮下給藥，40mg/24h)，對(duì)于極端的體重會(huì)有所調(diào)整(表1)。

研究結(jié)果表明，如果患者是高風(fēng)險(xiǎn)，那么低劑量LMW肝素的預(yù)防作用則有限。由于擔(dān)心LMW肝素的預(yù)防劑量對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)女性存在不能充分預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）的可能，通常會(huì)根據(jù)妊娠的進(jìn)展和患者體重的增加，來(lái)加大LMW肝素的劑量，直到達(dá)到依諾肝素的最大劑量：1mg/kg，1 /日(即“中等劑量”)( 表1)。劑量增加的頻率應(yīng)根據(jù)就診間隔時(shí)間因人而異。增加使用劑量是基于藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，研究表明大多數(shù)女性在妊娠第20周后需要更大劑量的抗凝[18]。LMW肝素的中等劑量可以提供比標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案更高的劑量，但僅注射1 /日，比注射2/日能更好地耐受。不需要對(duì)預(yù)防劑量或中等劑量的LMW肝素進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

表1 妊娠期靜脈血栓栓塞預(yù)防的臨床肝素劑量

治療劑量指極高危婦女采用的預(yù)防劑量以及靜脈血栓栓塞的治療劑量。本表內(nèi)容不適用于人工心臟瓣膜婦女。aPTT:活化部分凝血酶時(shí)間。

*肝素預(yù)防性治療方案對(duì)于極端的體重會(huì)有所調(diào)整。
? 本表的中等劑量水平不同于各學(xué)會(huì)指南的規(guī)定(如 ACCP, ACOG)。部分臨床醫(yī)生傾向于采用另一種中等劑量方案：依諾肝素40mg皮下注射, 1 /12小時(shí)；這樣可能會(huì)使整個(gè)孕期進(jìn)行注射的次數(shù)顯著增加。

普通肝素

普通肝素為皮下給藥，1 /12小時(shí)，隨著妊娠進(jìn)展增加劑量，從妊娠早期5000U-7500U，增加至中期妊娠7500-10,000U，到晚期妊娠則增至10,000U(如果aPTT升高則減量)[19-20]。部分醫(yī)師基于血漿肝素水平，在整個(gè)孕期都使用普通肝素皮下給藥5000U/12h，多項(xiàng)研究已經(jīng)表明這一劑量在某些患者中可能不足[21-24]。

一般不對(duì)預(yù)防劑量的普通肝素進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但如果有出血或血栓形成的擔(dān)憂可以測(cè)定aPTT。

（2）治療劑量

治療劑量抗凝是指使用通常僅用于治療血栓栓塞性疾病時(shí)的抗凝劑量。對(duì)于一些血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者，如果認(rèn)為使用較低的劑量不足以預(yù)防血栓栓塞時(shí)也應(yīng)使用治療劑量。盡管稱為治療劑量，但其也可預(yù)防性使用(即在嚴(yán)重易栓癥、機(jī)械心臟瓣膜和其他高風(fēng)險(xiǎn)情況下，可用于預(yù)防血栓栓塞)。LMW肝素的治療劑量是依據(jù)體重和抗Ⅹa因子的水平?jīng)Q定的。而普通肝素的治療劑量要逐漸調(diào)整至使aPTT處于治療范圍內(nèi)(例如基線值的1.5-2.5倍)。

LMW肝素

基于體重的LMW肝素的治療劑量通常是皮下注射給藥，1 /12小時(shí)(表1)。首選是依諾肝素1mg/(kg·12h)或達(dá)肝素100U/(kg·12h)；不使用1 /日的劑量方案(依諾肝素1.5mg/kg或達(dá)肝素200U/kg，1 /日)，因?yàn)橐苊廨^高的峰值和較低的波谷水平。

在常規(guī)臨床實(shí)踐中，對(duì)使用LMW肝素治療劑量抗凝的孕婦，由于支持需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的資料很少，不需要監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值(例如抗Ⅹa因子活性水平) [25-26]，但有一些專家確實(shí)推薦了此種監(jiān)測(cè)。如果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可在給藥后4-6小時(shí)檢測(cè)抗Ⅹa因子活性水平的峰值，逐漸調(diào)整用藥劑量至達(dá)到推薦的水平(例如0.6-1.0U/mL)[20]。。

普通肝素

普通肝素的治療劑量是通過(guò)皮下注射給藥，1 /12小時(shí)，并根據(jù)aPTT逐漸調(diào)整劑量。某些患者的藥物注射量可能大到無(wú)法接受，這種情況可以通過(guò)使用更高濃度的肝素溶液來(lái)避免(如，20,000U/mL)。如果有可能需要(例如即將臨產(chǎn)和手術(shù))快速停止抗凝作用，可以靜脈給予肝素。

使用aPTT對(duì)普通肝素進(jìn)行監(jiān)測(cè)，注射普通肝素后6小時(shí)進(jìn)行測(cè)量。應(yīng)調(diào)整以維持aPTT水平為平均對(duì)照值的普通肝素劑量或患者aPTT值基線的1.5-2.5倍(表2)。監(jiān)測(cè)aPTT值1 /日直到達(dá)到適當(dāng)?shù)膭┝浚坏゛PTT值位于治療范圍內(nèi)，可改為1 /1-2周。

表2  靜脈用肝素方案：根據(jù)活化部分凝血酶時(shí)間(aPTT)調(diào)整劑量（不基于體重）

注意：本表的aPTT范圍、劑量大小和調(diào)整建議僅代表研究發(fā)表時(shí)的情況。每個(gè)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)確定符合自身情況的治療范圍（即aPTT和抗Xa因子活性的關(guān)系）、初始劑量和后續(xù)劑量大小和輸注速率的調(diào)整以及不同治療指征（如靜脈血栓栓塞、中風(fēng)、急性冠脈綜合征）采取的給藥方案。

aPTT：活化部分凝血酶時(shí)間。

* 肝素鈉濃度, 20,000U/500 mL = 40 U/mL。

? 使用Actin-FS凝血活酶試劑(Dade, Mississauga, Ontario)。

Δ首日4-6h后重測(cè)aPTT。其后除非出現(xiàn)低于治療水平的情況，否則只需每天監(jiān)測(cè)一次aPTT。 

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