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作者 | 鯨魚

來源 | 醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

2017年，時(shí)值二甲雙胍誕生60周年，歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）在官方會(huì)刊Diabetologia上一口氣連發(fā)12篇綜述為其“慶生”^[1]，細(xì)數(shù)了從一棵草、到一顆藥的逆襲之路。老驥伏櫪，志在千里，二甲雙胍六十歲之后繼續(xù)奮發(fā)圖像，除了降血糖之外的種種應(yīng)用依舊不斷被發(fā)現(xiàn)，“神藥”的聲名漸隆。時(shí)間到了2019年4月，這次輪到了JAMA來談二甲雙胍了。

圖 1 JAMA也來談?wù)劧纂p胍

JAMA此次刊發(fā)的文章^[2]首先介紹了二甲雙胍的歷史，隨后回顧了其在作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及安全性方面的進(jìn)展，最后重點(diǎn)介紹了二甲雙胍在具體應(yīng)用時(shí)的起始方案、使用障礙和替代方案，更新了人們對(duì)于二甲雙胍的認(rèn)知。

二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，也是世界上最常用的治療藥物之一，既可單獨(dú)使用，也可與胰島素或其他降糖藥聯(lián)合使用。二甲雙胍屬于雙胍類藥物，來源于山羊豆/法國丁香（Galega officinalis），自20世紀(jì)50年代以來就廣泛應(yīng)用與糖尿病的治療之中^[3,4]。與二甲雙胍一同出現(xiàn)的其他的兩種雙胍類藥物由于容易引起乳酸性酸中毒，目前已經(jīng)退出了臨床。當(dāng)年，二甲雙胍也曾受到連累，一度被從美國市場撤下，但隨后被證明能安全有效地降低血糖水平，因此又在1995年被重新引入。

為了使二甲雙胍達(dá)到最佳的效果，需要明確了解其療效、劑量、安全性和可用的替代方案。

圖2 “草根”藥物二甲雙胍

在動(dòng)物和人類中的研究表明，二甲雙胍主要通過阻斷肝臟內(nèi)線粒體的氧化還原過程來抑制糖異生，從而起到降糖的作用。然而，人們尚未完全了解二甲雙胍的起效原理，這一藥物的作用機(jī)制可能是多方面的，比如二甲雙胍被證明具有胰島素增敏作用，還可能通過多種機(jī)制作用于腸腔。

表 1 二甲雙胍是2型糖尿病一線治療

二甲雙胍主要用于2型糖尿病患者降低血糖，同時(shí)不會(huì)引起低血糖或體重增加^[5,6]，其使用得到了臨床試驗(yàn)的支持。在新診斷患者的強(qiáng)化血糖控制以及標(biāo)準(zhǔn)血糖控制研究中發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍的超重患者，與傳統(tǒng)的飲食治療相比，其心肌梗死發(fā)生絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低7％（P = 0 .01），死亡絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低7.1％（P = 0.01）^[7]。

上述研究^[7]的樣本量較小且研究開展的時(shí)間較早，在1977-1991年間產(chǎn)生的證據(jù)被認(rèn)為與當(dāng)前的臨床現(xiàn)狀不大相符，因此二甲雙胍與心血管疾病以及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低的關(guān)系被認(rèn)為證據(jù)支持較弱。此外，在該研究中還包括了已經(jīng)開始服用磺脲類藥物的亞組，在隨機(jī)接受二甲雙胍強(qiáng)化治療之后，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組的絕對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加11.2%（P = 0.04），不過作者認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)的偶然性因素更大。

進(jìn)一步的薈萃分析和其他小型研究總體上并沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但仍需要進(jìn)一步的大型臨床試驗(yàn)，以證明患者能夠從中獲益^[7,8]。在糖尿病前期的高風(fēng)險(xiǎn)患者中，二甲雙胍降低了這一人群患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了7.2％（P < 0.001）并且還能適當(dāng)減輕體重^[9]。

此外，還有（較弱的）證據(jù)支持二甲雙胍可治療多囊卵巢綜合征（PCOS）和妊娠期糖尿病^[10]，但尚無臨床證據(jù)支持二甲雙胍的其他用途，比如預(yù)防癌癥和延緩衰老等。

60年來，臨床經(jīng)驗(yàn)和研究數(shù)據(jù)幾乎沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍有明顯的心、肝、腎等安全問題。最主要的安全問題可能是二甲雙胍引起的乳酸增加，似乎會(huì)導(dǎo)致乳酸酸中毒。因此對(duì)于有乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如肝功能損害、心力衰竭和慢性腎臟?。?/strong>CKD）等，不鼓勵(lì)/建議使用二甲雙胍。不過，臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，只有一小撮嚴(yán)重肝、心或腎功能不全的患者使用二甲雙胍才會(huì)有危險(xiǎn)^[5,11]。

表 2 二甲雙胍的常見使用障礙

美國食品藥品管理局（FDA）最近更新了對(duì)二甲雙胍在CKD患者中使用禁忌。現(xiàn)在認(rèn)為，腎小球?yàn)V過率（eGFR）在45～60 mL/min 的患者中能夠以二甲雙胍起始治療；eGFR在30～45 mL/min 的患者，只要密切監(jiān)測腎功能，就能繼續(xù)使用二甲雙胍。注意，當(dāng)eGFR低于30 mL/min 時(shí)，二甲雙胍仍然是這些患者的禁忌癥^[3]。嚴(yán)重的CKD患者可能會(huì)由于腎臟清除二甲雙胍的能力不足，導(dǎo)致血藥濃度過高，出現(xiàn)乳酸性酸中毒，但二甲雙胍本身并不具有毒性。

FDA標(biāo)簽強(qiáng)調(diào)，在為急性心力衰竭患者開具二甲雙胍處方時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，“尤其是在伴有低灌注和低氧血癥的患者中”；對(duì)于穩(wěn)定的代償期心力衰竭以及終末器官灌注足夠的患者中，使用二甲雙胍似乎是安全的。FDA標(biāo)簽二甲雙胍可能導(dǎo)致“乳酸清除受損”也引起了人們對(duì)二甲雙胍相關(guān)肝功能衰竭的擔(dān)憂。不過，在患有慢性肝病，但肝功能保持穩(wěn)定的患者中，沒有證據(jù)表明二甲雙胍會(huì)增加肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)^[11]。

由于碘造影劑可能會(huì)損害腎功能，F(xiàn)DA標(biāo)簽建議在eGFR低于30 mL/min、有心力衰竭病史、肝功能衰竭或任何使用動(dòng)脈內(nèi)造影劑的患者使用碘造影劑之前停用一段時(shí)間的二甲雙胍。

多達(dá)25％的患者在使用二甲雙胍期間或會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要集中在腹瀉和惡心。有限的證據(jù)表明，以500 mg/d的劑量起始，緩慢增量并選擇長效緩釋制劑可以減輕胃腸道不良反應(yīng)^[12]。由于二甲雙胍的降糖作用依賴于劑量，同時(shí)臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明用藥劑量可以達(dá)到2550 mg/d^[7]，因此在患者可以耐受的情況下，二甲雙胍的劑量可以增加到2000 mg/d。如果用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，醫(yī)患應(yīng)該共同尋找不良反應(yīng)和降糖效果之間的平衡點(diǎn)。

二甲雙胍使用的其他障礙還包括藥物的大小、藥物的氣味，偶爾還會(huì)收到費(fèi)用的限制。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，藥物制劑的問題雖然難以解決，但藥物的成本不應(yīng)成為合理用藥的障礙，因?yàn)榛颊咦再M(fèi)購買1個(gè)月的緩釋二甲雙胍，只需4.4美元（約合人民幣29.5元）^[6]。

近來出現(xiàn)的新型藥物或可被考慮用作一線降糖藥物的替代選擇。二甲雙胍心血管益處的主要依據(jù)來自于近30年前進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，而相比之下鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的安全性和心血管益處則已經(jīng)得到了大型臨床試驗(yàn)證據(jù)支持^[6]。這些藥物在減輕體重的同時(shí)，低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)更低，因此它們能與二甲雙胍優(yōu)勢互補(bǔ)。

然而，SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑等新型藥物主要是在已確診患有心血管疾病、同時(shí)已經(jīng)開始服用二甲雙胍的患者中開展的研究，目前暫無強(qiáng)研究證據(jù)支撐這些新藥是否能為“從未用過任何藥物”或?yàn)椤靶难茱L(fēng)險(xiǎn)較低/無”的患者帶來明顯獲益。此外，這2類藥物上市時(shí)間較短，目前尚不清楚其長期安全性，懸而未決的問題包括：SGLT-2抑制劑使用期間血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒以及截肢風(fēng)險(xiǎn)、GLP-1激動(dòng)劑使用期間的急性胰腺炎。相比之下，二甲雙胍具有長達(dá)數(shù)十年的臨床安全使用經(jīng)驗(yàn)，兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中的安全性數(shù)據(jù)顯示，隨訪時(shí)使用已經(jīng)達(dá)到10年以上^[7,9]。

表3 二甲雙胍的非胰島素替代方案

各國指南仍更青睞二甲雙胍作為大多數(shù)患者的一線藥物，因?yàn)槎纂p胍比新藥具有安全、有效和顯著的成本優(yōu)勢^[4,5]。對(duì)于二甲雙胍禁忌或不可耐受的患者，可以考慮使用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，但應(yīng)注意個(gè)性化治療方案。對(duì)于不能使用二甲雙胍，但也無法負(fù)擔(dān)高昂治療費(fèi)用的患者而言，磺脲類藥物仍然是重要選擇之一。