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細(xì)胞治療的背景介紹

糖尿病的發(fā)病關(guān)鍵在于內(nèi)源性胰島素的分泌不足。1型糖尿病由于自身免疫破壞β細(xì)胞，胰島素分泌絕對不足，需終生胰島素替代治療。2型糖尿病晚期由于胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰竭，也需要補充外源性胰島素¹。補充外源性胰島素可采用每日多次胰島素注射、胰島素泵或連接血糖監(jiān)測儀的胰島素泵（后者也就是我們常說的人工胰腺）等方法。這些方法能夠在一定程度上改善HbA_1c，降低遠期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，但是操作復(fù)雜，治療負(fù)擔(dān)重，并不能永久性重建糖尿病患者的生理性血糖穩(wěn)態(tài)。要想實現(xiàn)治愈糖尿病的遠期目標(biāo)，我們需要恢復(fù)患者自身內(nèi)源性胰島素分泌，而細(xì)胞治療技術(shù)為恢復(fù)內(nèi)源性胰島素分泌帶來了新的希望。2020年9月，Nair等人在《Nat Rev Endocrinol》雜志上發(fā)表文章，系統(tǒng)總結(jié)了糖尿病細(xì)胞治療的方法和挑戰(zhàn)，為該領(lǐng)域的研究指明了方向²。

糖尿病細(xì)胞治療的核心目標(biāo)在于恢復(fù)足夠數(shù)量的功能性β細(xì)胞。功能性β細(xì)胞具有以下特點：在營養(yǎng)物質(zhì)刺激下，可動態(tài)雙相分泌胰島素，去除刺激后，胰島素分泌迅速停止，而且能夠?qū)δc道和神經(jīng)系統(tǒng)信號做出反應(yīng)。根據(jù)功能性β細(xì)胞來源不同，細(xì)胞治療可分為胰島移植、干細(xì)胞移植、近緣體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和工程合成細(xì)胞等多種方式，其中胰島移植和干細(xì)胞移植是目前研究的熱門方向（圖1）。

圖1 糖尿病細(xì)胞治療分類

胰島移植和干細(xì)胞移植

胰島移植

胰島移植的前身是胰腺移植，考慮到胰腺移植手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，而糖尿病患者胰腺外分泌功能正常，因此胰腺移植逐漸簡化為胰島移植。根據(jù)胰島來源，胰島移植可分為異種胰島移植和同種胰島移植，前者一般來自無菌環(huán)境下的養(yǎng)殖豬，胰島結(jié)構(gòu)與人體相似，供體數(shù)量不受限，但異種移植免疫排斥反應(yīng)較為嚴(yán)重，而且存在豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染風(fēng)險；后者一般來自心源性死亡供體，供體數(shù)量較為受限，且存在同種免疫排斥反應(yīng)，但幾乎不存在逆轉(zhuǎn)錄病毒感染風(fēng)險³。一項在北美八家醫(yī)學(xué)中心完成的單臂、開放標(biāo)簽三期臨床研究表明，在病程大于五年的成人1型糖尿病患者中，同種胰島移植可顯著改善HbA_1c水平，減少嚴(yán)重低血糖事件和外源性胰島素用量（圖2）?；谠擁椦芯拷Y(jié)果，同種胰島移植目前在部分國家已經(jīng)獲批用于治療1型糖尿病患者⁴。

圖2 胰島移植治療1型糖尿病的三期臨床研究結(jié)果

胰島移植后第75天，第365天及第730天時，與基線相比，HbA_1c<7.0% 的患者比例明顯上升（圖A），HbA_1c水平明顯降低（圖B），發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的患者明顯減少（圖C，僅移植后第365天和第730天數(shù)據(jù)），外源性胰島素用量明顯減少（圖D）。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗p值均＜0.001

2017年，美國制定了《臨床胰島移植標(biāo)準(zhǔn)化操作流程》，詳細(xì)列出了胰島細(xì)胞制備的七個步驟⁵，極大提高了胰島細(xì)胞制備的成功率（圖3）。2019年，中國也推出了《臨床胰島制備技術(shù)專家共識》，在胰腺篩選、胰腺獲取及保存、胰腺消化、胰島純化、胰島培養(yǎng)和胰島質(zhì)量鑒定六個方面制定了詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著我國也逐步形成了適合中國人群的胰島制備方法⁶。

圖3 胰島細(xì)胞移植的七個步驟示意圖

1，胰腺消化酶灌注；2，放入“胰腺消化罐”；3，胰腺消化；4，胰島細(xì)胞提取及純化；5，胰島細(xì)胞培養(yǎng)；6，胰島細(xì)胞質(zhì)量鑒定；7，胰島細(xì)胞門靜脈注射

干細(xì)胞移植

胰島移植目前最大的問題在于供體短缺，而干細(xì)胞移植理論上來說可大批量生產(chǎn)，不受供體數(shù)量的限制，因此是目前研究的熱點。干細(xì)胞分為成體干細(xì)胞和人多能干細(xì)胞，兩種干細(xì)胞有各自的優(yōu)缺點（表1）。

表1 成體干細(xì)胞和人多能干細(xì)胞優(yōu)缺點比較

成體干細(xì)胞包括間充質(zhì)干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞和肝臟干細(xì)胞等多種類型，廣泛存在于成體組織和器官中，平時處于靜息狀態(tài)，機體受損時可在局部微環(huán)境誘導(dǎo)下分化為特定的組織細(xì)胞類型，可用于直接移植，也可用于體外誘導(dǎo)分化后移植。1型糖尿病大鼠模型研究結(jié)果表明⁷，成體干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化后移植的效果優(yōu)于直接移植（圖4）。

圖4 1型糖尿病大鼠成體干細(xì)胞移植

與對照組相比，移植未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞和分化的間充質(zhì)干細(xì)胞均能顯著改善血漿胰島素水平（圖A）和血糖水平（圖B），但間充質(zhì)干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化后移植效果更優(yōu)

多能干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，須在體外誘導(dǎo)分化后再進行移植，而體外誘導(dǎo)分化過程是當(dāng)前亟待解決的技術(shù)難點（圖5）。

圖5 人多能干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化后移植流程示意圖

第1步，獲取人多能干細(xì)胞并定向分化為雙能祖細(xì)胞；第2步，添加細(xì)胞因子促使雙能祖細(xì)胞分化為不成熟β細(xì)胞；第3步，調(diào)整TGFβ信號通路，獲得具有動態(tài)分泌功能且聚集成胰島樣結(jié)構(gòu)的成熟β細(xì)胞；第4步，成熟β細(xì)胞產(chǎn)品規(guī)模生產(chǎn)后移植回患者體內(nèi)

細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)

實現(xiàn)細(xì)胞治療技術(shù)的臨床應(yīng)用，需要高效的批量生產(chǎn)平臺、嚴(yán)格的體外細(xì)胞分化質(zhì)控措施以及可靠的免疫保護方案。隨著細(xì)胞治療生物加工平臺的演進，前兩個問題都基本得到了解決，但是胰島細(xì)胞移植后的免疫排斥問題仍有待解決?？傮w來看，目前常用的免疫保護策略分為三種：全身免疫抑制、局部免疫阻斷和干細(xì)胞免疫教育。

全身免疫抑制劑

隨著免疫抑制劑更新?lián)Q代，胰島移植的免疫抑制方案也在逐漸完善。2000年前，糖皮質(zhì)激素是免疫抑制方案的主要組成部分，但是會損傷移植的胰島細(xì)胞，導(dǎo)致胰島移植失敗率很高；2000至2006年，臨床多采用不包含糖皮質(zhì)激素的Edmonton免疫抑制方案，但胰島移植失敗率仍高達50%-80%；目前臨床多采用Hering提出的免疫抑制方案（圖6），胰島移植的失敗率進一步降低⁸。

圖6 用于胰島移植的Hering免疫抑制方案

誘導(dǎo)期應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白+依那西普，維持期應(yīng)用西羅莫司+他克莫司

局部免疫阻斷

將胰島細(xì)胞裝入生物相容性材料做成的免疫隔離裝置，可隔絕自身免疫系統(tǒng)對植入細(xì)胞的排異反應(yīng)，同時允許小分子物質(zhì)自由交換，包括葡萄糖、胰島素和其他細(xì)胞代謝產(chǎn)物等。目前研究最為充分的封裝材料包括海藻酸鹽⁹和聚四氟乙烯¹⁰兩種，相關(guān)的臨床試驗正在進行中（圖7）。

圖7 免疫隔離裝置示意圖

左側(cè)為海藻酸鹽做成的紙片狀結(jié)構(gòu)，大小為4X8X0.25cm，每位患者需移植六張紙片；右側(cè)為聚四氟乙烯做成的微囊樣結(jié)構(gòu)，約為半張名片大小，每位患者需移植四到六個微囊

干細(xì)胞免疫教育

利用臍血多能干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，可在體外直接對淋巴細(xì)胞進行處理，減少記憶性效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)目，然后將體外處理后的淋巴細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以糾正免疫系統(tǒng)紊亂¹¹。該方法操作簡單（只需兩次靜脈穿刺），無需組織配型（臍血多能干細(xì)胞免疫原性很低），無免疫排斥反應(yīng)（臍血多能干細(xì)胞附著在教育器內(nèi)，未進入患者體內(nèi)），適用于大多數(shù)糖尿病患者（圖8）。

圖8 干細(xì)胞免疫教育閉環(huán)系統(tǒng)示意圖

總結(jié)

無論1型還是2型糖尿病，均存在β細(xì)胞數(shù)量和功能的損害，而常規(guī)補充外源性胰島素的治療方式無法根治糖尿病，以重建β細(xì)胞數(shù)量和功能為目標(biāo)的細(xì)胞治療為根治糖尿病提供了潛在的解決方案。在糖尿病細(xì)胞治療領(lǐng)域，胰島移植和干細(xì)胞移植是研究熱點。相比于胰島移植，干細(xì)胞移植不受胰島供體數(shù)量的限制，但距離大規(guī)模臨床應(yīng)用仍有一定距離。最近幾年，干細(xì)胞體外分化質(zhì)控體系的建立以及第四代懸浮攪拌生物反應(yīng)器的應(yīng)用解決了胰島細(xì)胞高質(zhì)量、大規(guī)模生產(chǎn)的困難。但是現(xiàn)有的免疫保護策略還需進一步優(yōu)化，保證胰島細(xì)胞移植后能夠長期存活，進一步提高細(xì)胞治療的成功率。目前在研的多種免疫保護策略中，基于細(xì)胞封裝技術(shù)的局部免疫阻斷技術(shù)是值得關(guān)注的發(fā)展方向。

“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”，科學(xué)的進展從不是一帆風(fēng)順，糖尿病的細(xì)胞療法歷經(jīng)不少質(zhì)疑，也走過許多彎路，但終有一天我們能夠?qū)崿F(xiàn)徹底治愈糖尿病的宏大目標(biāo)。

參考文獻

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《糖尿病學(xué)術(shù)前沿》介紹：

諾和諾德醫(yī)學(xué)事務(wù)團隊長期關(guān)注內(nèi)分泌領(lǐng)域新進展，共同監(jiān)測20余個糖尿病領(lǐng)域頂級專業(yè)雜志及網(wǎng)站，精選其中的熱點文章，總結(jié)提煉制作而成《糖尿病學(xué)術(shù)前沿》項目，旨在持續(xù)推進內(nèi)分泌領(lǐng)域的前沿學(xué)術(shù)信息溝通。

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參考文獻