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過去幾十年，阿莫西林、克拉霉素、質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)方案曾是根除幽門螺桿菌的一線治療方案，但隨著抗生素耐藥率的增加，抗生素相關(guān)不良反應(yīng)等因素導(dǎo)致患者依從性差，最終顯著影響幽門螺桿菌根除率，提出更有效的幽門螺桿菌根除方案具有重要的臨床意義。
12月11日，第二屆上海陸家嘴國際消化內(nèi)鏡高峰論壇上，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科的梁曉教授為大家詳細(xì)介紹了根除幽門螺桿菌的新方案——高劑量二聯(lián)療法。
梁曉教授指出，目前幽門螺桿菌治療的困境主要在于抗生素耐藥性、CYP2C19基因多態(tài)性和患者依從性。
針對高耐藥率，2017年Maastricht V/Florence共識(shí)提出，在克拉霉素耐藥率高于15%-20%的地區(qū)，推薦使用鉍劑四聯(lián)或非鉍劑四聯(lián)療法（所謂非鉍劑四聯(lián)療法就是伴同療法，即需要同時(shí)使用三種抗生素）；在克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥性較高的地區(qū)，推薦使用鉍劑四聯(lián)療法作為一線治療。
四聯(lián)治療的確能夠克服幽門螺桿菌治療當(dāng)中抗生素耐藥的問題，提高根除率，但同時(shí)也帶來了一些問題。
梁曉教授指出，鉍劑四聯(lián)或非鉍劑四聯(lián)療法含有2～3種抗生素，可能會(huì)導(dǎo)致患者耐藥性增加；其次，有研究報(bào)道四聯(lián)療法的不良事件發(fā)生率更高。
1989年有研究首次報(bào)道了二聯(lián)方案，如標(biāo)準(zhǔn)劑量的質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林或者單獨(dú)增加阿莫西林或質(zhì)子泵抑制劑的劑量和給藥頻率，但此后的研究發(fā)現(xiàn)這兩種方案臨床效果不佳。在對二聯(lián)方案的不斷摸索中，高劑量二聯(lián)療法橫空出世。
所謂高劑量二聯(lián)療法，第一是大劑量質(zhì)子泵抑制劑，它的目標(biāo)在于維持胃內(nèi)pH≥6；第二是大劑量阿莫西林，即阿莫西林3g/d。
為什么在高劑量二聯(lián)療法中要提高質(zhì)子泵抑制劑的使用呢？
梁曉教授解釋道，提高質(zhì)子泵抑制劑的使用，主要是為了提高胃內(nèi)pH至6-8，使幽門螺桿菌處于生長活躍期，這時(shí)候使用抗生素更易殺菌。
大多數(shù)幽門螺桿菌存在于人體胃黏膜層，嚴(yán)格來說處于體外，在任何時(shí)間下，相當(dāng)大比例幽門螺桿菌處于不復(fù)制狀態(tài)或復(fù)制非常緩慢。對于需要依靠微生物復(fù)制機(jī)制殺死病菌的抗生素（如阿莫西林和克拉霉素）來說是一個(gè)挑戰(zhàn)。
這是因?yàn)榘⒛髁趾涂死顾貎H在pH值升高到6-8，幽門螺桿菌進(jìn)入分割增殖時(shí)才能產(chǎn)生殺菌作用。提高胃內(nèi)pH值，與阿莫西林/克拉霉素存在協(xié)同作用。
圖2：提高胃內(nèi)pH值，與阿莫西林/克拉霉素存在協(xié)同作用
這就需要臨床醫(yī)生選擇高效的質(zhì)子泵抑制劑，以長期維持胃內(nèi)pH≥6。一般來說臨床上建議選用受CYP219基因多態(tài)性影響較小的第二代質(zhì)子泵抑制劑，如艾司奧美拉唑40mg BID/20mg QID、雷貝拉唑20mg BID/10mg QID 。
其次，離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）具有快速到達(dá)胃內(nèi)（胃內(nèi)pH≥6）、維持胃內(nèi)pH≥6時(shí)間更長等優(yōu)勢，可能是高劑量二聯(lián)療法的一個(gè)好選擇。
對于抗生素來說，首選阿莫西林。
首先，阿莫西林具有良好的殺菌作用，根除幽門螺桿菌的效果非常好；第二，阿莫西林的耐藥率很低，阿莫西林的地區(qū)耐藥率較低，且曾經(jīng)使用過阿莫西林的患者，再次進(jìn)行耐藥率檢測，阿莫西林的耐藥率仍是較低的；第三，阿莫西林的不良反應(yīng)較小，盡管使用了大劑量的阿莫西林，它的不良反應(yīng)仍是較小的。
圖3：藥物常見不良反應(yīng)
由于阿莫西林的藥代動(dòng)力學(xué)特征，能夠被迅速吸收入血漿，在6～8小時(shí)后排泄的，起效較快。臨床上應(yīng)用高劑量二聯(lián)療法，一般使用阿莫西林1.0 TID/0.75 QID，療程為10～14天。
梁曉教授表示，評估一個(gè)醫(yī)療方案是否有效，主要從不良事件、根除率、患者依從性三方面入手。
一項(xiàng)針對高劑量二聯(lián)療法的meta分析發(fā)現(xiàn)，高劑量二聯(lián)療法不良事件較少，根除率基本達(dá)到90%以上，且由于不良事件較少，患者依從性也較好。
表1：高劑量二聯(lián)療法的有效性及安全性[2]
一項(xiàng)來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的研究，采用艾司奧美拉唑40mg BID和阿莫西林1.0 TID治療14天的方案。結(jié)果顯示，高劑量二聯(lián)療法不良事件發(fā)生率較低，為7.5%，主要是消化不良、腹瀉和皮疹；根除率達(dá)96.1%；依從性98.75%。
另一項(xiàng)來自重慶第三軍醫(yī)大學(xué)的研究采用艾司奧美拉唑20mg QID和阿莫西林0.75 QID治療14天的方案，結(jié)果顯示，高劑量二聯(lián)療法不良事件發(fā)生率為6.3%，主要是消化不良、腹瀉和皮疹；根除率達(dá)91.1%；依從性96.6%。
梁曉教授指出，目前全球該方向的臨床研究較少?！拔覀€(gè)人認(rèn)為，如果患者多次根除幽門螺桿菌，且多次都是以阿莫西林為基礎(chǔ)，可能高劑量二聯(lián)療法的效果會(huì)較差。雖然阿莫西林的耐藥率較低，但如果反復(fù)使用，治療失敗也可能會(huì)發(fā)生?！?/p>
當(dāng)前臨床研究數(shù)據(jù)顯示，作為幽門螺桿菌根除治療失敗后的補(bǔ)救方案，高劑量二聯(lián)療法仍具有不良事件發(fā)生率低、根除率約等于90%、患者依從性佳等優(yōu)勢。
最后，梁曉教授總結(jié)道，高劑量二聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的優(yōu)勢在于不良反應(yīng)??；藥物品種少，患者依從性好；阿莫西林耐藥率低，成功率較高。當(dāng)然，高劑量二聯(lián)療法仍有受限之處：高劑量二聯(lián)療法只有青霉素不過敏的患者能夠使用；不管是質(zhì)子泵抑制劑還是阿莫西林，高劑量二聯(lián)療法的用量超過當(dāng)前指南的推薦，因此在臨床工作當(dāng)中，推薦患者使用二聯(lián)治療時(shí)，應(yīng)做好充分溝通；不管是一線治療還是二線治療，高劑量二聯(lián)療法的療效和安全性仍需要更多臨床試驗(yàn)來證實(shí)。
梁曉教授
上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科
上海消化疾病研究所副主任醫(yī)師
中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)上海幽門螺桿菌組委員兼秘書
中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)遺傳性腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組委員
上海市抗癌協(xié)會(huì)癌癥預(yù)防與篩查專業(yè)委員會(huì)委員
美國德州大學(xué)休斯頓科學(xué)健康中心訪問學(xué)者
上海市科學(xué)技術(shù)專家?guī)斐蓡T
《Frontiers in Pharmacology》、《Gastrointestinal Tumors、Journal of Digestive Diseases》、《胃腸病學(xué)》審稿人
上海交通大學(xué)上海-渥太華聯(lián)合醫(yī)學(xué)院Physician Skills Development Director
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道
本文審核：梁曉教授
本文整理：啊粥
責(zé)任編輯：Mary
