抗血小板藥物是缺血性腦卒中二級預(yù)防最重要的藥物之一。在2018年中國腦卒中大會(huì)的腦血管病再發(fā)防治策略論壇上，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李新教授帶來題為“缺血性腦卒中二級預(yù)防中抗血小板藥物的應(yīng)用：臨床和基礎(chǔ)研究”的精彩報(bào)告。
近年經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家腦卒中的發(fā)病率、死亡率存在一定下降趨勢，而在中低收入國家卻持續(xù)上升。目前全國約有存活的腦卒中患者1100余萬；每年新發(fā)（首次）的腦卒中病例240余萬；每年約有112萬人死于腦卒中。與30年前相比，我國農(nóng)村地區(qū)的腦卒中患病率上升了155%，城市居民的患病率上升18.2%。
血小板粘附和聚集在維持止血、血栓形成和血管閉塞中起著至關(guān)重要的作用，這是腦卒中發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。缺血性腦卒中患者存在血小板異?；罨?。流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，盡管患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療方案，但仍有一部分患者復(fù)發(fā)。因此，應(yīng)關(guān)注缺血性腦卒中二級預(yù)防中抗血小板藥物應(yīng)用后的血小板反應(yīng)性。
血小板反應(yīng)多樣性（VPR）
? 定義：不同個(gè)體對于抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異性，這一現(xiàn)象稱為血小板反應(yīng)多樣性（VPR）
? 對抗血小板藥物反應(yīng)低下又稱為抗血小板藥物抵抗
? 由于血小板功能受全身多方面因素影響，而非僅限于特定藥物對血小板的直接作用，“抵抗”一詞事實(shí)上是指藥物不能作用于特定的靶點(diǎn)，所以用“抵抗”描述此現(xiàn)象并不確切
? 近年多以個(gè)體對抗血小板治療反應(yīng)降低或抗血小板治療后血小板高反應(yīng)性（HTPR）取代“抵抗”一詞
圖1 HTPR的發(fā)生機(jī)制
氯吡格雷治療反應(yīng)多樣性
? 氯吡格雷是一種前體藥物，在體外無活性
? CYP2C19參與氯吡格雷的兩步代謝過程，對氯吡格雷的體內(nèi)活化至關(guān)重要
1. 基因多態(tài)性
2018年的一項(xiàng)研究顯示，攜帶CYP2C19基因*1/*2型的患者發(fā)生氯吡格雷HTPR的風(fēng)險(xiǎn)是22.47%，攜帶CYP2C19基因*1/*3型的患者發(fā)生氯吡格雷HTPR的風(fēng)險(xiǎn)是17.27%。一項(xiàng)Meta分析也顯示，CYP2C19等位基因缺失會(huì)增加氯吡格雷治療的缺血性腦卒中和TIA患者血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
今年4月份，美國心臟病學(xué)雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，CYP2C19*2與血小板反應(yīng)性有很強(qiáng)的一致性關(guān)系。該研究由國際氯吡格雷藥物基因組聯(lián)盟進(jìn)行，旨在確定氯吡格雷藥效學(xué)的遺傳決定因素和臨床反應(yīng)。
我們進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中組的CYP2C19*2、*3和等位基因頻率明顯高于對照組，復(fù)發(fā)組明顯高于對照組。多元回歸分析證實(shí)CYP2C19 681AA是缺血性腦卒中發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
亞洲人群中CYP2C19突變基因攜帶率高于西方歐美人群，CYP2C19基因型被分為三種代謝型：快代謝型（EM，未攜帶CYP2C19 LOF等位基因）、中間代謝型（IM, 攜帶一個(gè)CYP2C19 LOF等位基因）和弱代謝型（PM，攜帶兩個(gè)CYP2C19 LOF等位基因）。氯吡格雷治療后的HTPR的發(fā)生率高達(dá)28%-44%，HTPR患者的臨床事件發(fā)生率高。
我們的研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2，*3等位基因比例分別為30.1%和9.0%?？齑x型占39.6%，中間代謝型占44.7%。CYP2C19基因多態(tài)性能解釋血小板反應(yīng)性個(gè)體差異的4.3%-12.9%，CYP2C19基因型是缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
高加索人群CYP2C19*17攜帶率15%-41%，在高加索人群的研究均顯示攜帶CYP2C19*17等位基因與出血風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)，是出血獨(dú)立預(yù)測因素。而亞洲人群，因CYP2C19*17攜帶率極低，故相關(guān)研究均未發(fā)現(xiàn)CYP2C19*17與出血存在相關(guān)性。
2. “黑框警告”
2010年3月12日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在氯吡格雷的藥品說明書中增加了關(guān)于其代謝不良的“黑框警告”：CYP2C19攜帶者氯吡格雷代謝不良，體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，藥物療效因而顯著降低。
這提醒醫(yī)療專業(yè)人員可以對患者進(jìn)行CYP2C19基因檢測判斷其基因型。因此，建議醫(yī)療專業(yè)人員對氯吡格雷代謝不良的患者，應(yīng)用其他抗血小板藥物，或增加氯吡格雷的劑量。
對于氯吡格雷，已知因素只起部分作用，更多其他因素值得關(guān)注。除基因多態(tài)性和臨床相關(guān)因素，氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)仍變異較大。研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2基因型約占氯吡格雷反應(yīng)變異的12%，隨著年齡、體重指數(shù)和血脂水平的提高，氯吡格雷反應(yīng)的變化大約有22%可以解釋。其他未被發(fā)現(xiàn)的因素可能導(dǎo)致了氯吡格雷反應(yīng)的變化。
3. 可能影響氯吡格雷代謝的藥物及因素
1）質(zhì)子泵抑制劑（右蘭索拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑）
通過影響CYP2C19、CYP3A4酶活性，影響氯吡格雷抗血小板作用。但臨床上是否增加心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)仍有爭議。
2）他汀類藥物
親脂類他?。宸ニ?、辛伐他汀和阿托伐他?。┲饕峭ㄟ^CYP3A4代謝；親水性他汀（氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他?。]有被該同工酶顯著代謝；阿托伐他汀鈣主要的代謝途徑是通過內(nèi)脂形式與CYP3A4緊密地結(jié)合。
3）鈣通道阻滯劑
由于一些鈣通道阻滯劑（CCB）是CYP3A4的抑制劑，可能影響氯吡格雷代謝。CYP3A4（IVS10 12g>A）A等位基因的數(shù)量可能與CCB對氯吡格雷反應(yīng)變異的影響有關(guān)。
Harmsze等人評價(jià)了P-糖蛋白（P-GP）抑制CCBs（維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓、巴硝地平）或非P-GP抑制CCBs（氨氯地平）聯(lián)合用藥對擇期PCI后氯吡格雷治療血小板反應(yīng)性的影響，發(fā)現(xiàn)只有氨氯地平的使用與氯吡格雷不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
4）吸煙
煙草能通過激活CYP1A2酶加強(qiáng)氯吡格雷的代謝活化，增強(qiáng)氯吡格雷的抗血小板作用。
5）慢性腎病
慢性腎病可以減弱氯吡格雷的抗血小板抑制作用。
6）糖尿病
在使用氯吡格雷治療的糖尿病患者中，氯吡格雷活性代謝物明顯減少,影響P2Y12信號(hào)通路，從而導(dǎo)致HTPR發(fā)生。
7）TMAO
富含磷脂酰膽堿、膽堿和左旋肉堿等成分的食物經(jīng)胃腸道消化吸收時(shí)可被腸道微生物轉(zhuǎn)化為三甲胺（TMA），三甲胺通過門靜脈進(jìn)入肝臟，進(jìn)一步被氧化生成氧化三甲胺（TMAO）。腸道微生物生成的TMAO會(huì)加快動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，提高血小板反應(yīng)性，促進(jìn)心血管事件的發(fā)生。
8）網(wǎng)織血小板
網(wǎng)織血小板技術(shù)與血小板反應(yīng)性相關(guān)程度隨噻吩并吡啶類藥物負(fù)荷劑量增加而降低。新生的網(wǎng)織血小板可以破壞噻吩并吡啶類藥物對血小板的抑制作用，與抗血小板藥物治療HTPR相關(guān)。
阿司匹林治療反應(yīng)多樣性
目前多數(shù)方法測得的結(jié)果會(huì)受炎癥、全身高反應(yīng)性等因素影響，并不能反映阿司匹林的真實(shí)效果，可能導(dǎo)致HTPR的發(fā)生率被高估。因界定方法不同，阿司匹林治療后HTPR的發(fā)生率為2.8%-59.5%。阿司匹林治療后HTPR與心腦血管不良事件有關(guān)，與腦梗死的嚴(yán)重程度也相關(guān)。
雖然血小板不含細(xì)胞核及DNA，但它包含多種由產(chǎn)板巨核細(xì)胞繼承而來的RNA，如microRNA。內(nèi)源性的microRNA可以引起靶mRNA的降解或翻譯抑制，從而影響血小板的生成、活化或聚集。
推薦意見
2014抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測和處理的中國專家共識(shí)推薦：
? 根據(jù)目前臨床研究證據(jù)，己接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，阿司匹林治療反應(yīng)對臨床預(yù)后的判斷價(jià)值尚不明確。不推薦常規(guī)篩查。
? 有條件的中心推薦應(yīng)用VerifyNow或VASP檢測評價(jià)P2Y12抑制劑治療反應(yīng)，無條件的中心仍可采用LTA法。但需注意操作標(biāo)準(zhǔn)化。
? 下列ACS且接受PCI治療的患者，建議行血小板功能檢測以指導(dǎo)P2Y12抑制劑治療方案：常規(guī)劑量氯吡格雷治療時(shí)發(fā)生了支架血栓或血栓事件如心肌梗死；臨床和介入手術(shù)結(jié)果預(yù)測血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(如肥胖、糖尿病、腎功能不全、術(shù)中出現(xiàn)夾層、無復(fù)流等)；左主干、單支開放血管(左主干等同病變)、多支血管病變、橋血管病變及彌漫病變需多枚支架重疊置入等高危病變PCI術(shù)后。
? 未行PCI，且經(jīng)藥物治療病情穩(wěn)定的ACS或穩(wěn)定性心絞痛接受非復(fù)雜PCI者，不推薦常規(guī)HPR篩查。
? 基因多態(tài)性所致血小板反應(yīng)性差異對個(gè)體臨床結(jié)果的影響尚不能肯定。不推薦常規(guī)進(jìn)行CYP2C19基因型檢測。
? PCI術(shù)后血栓高危，且計(jì)劃改變P2Y12抑制劑治療方案的患者，推薦行血小板功能檢測。建議同時(shí)行CYP2C19基因型檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整抗血小板治療方案。
? 在與P2Y12抑制劑合用時(shí)。即使血小板功能檢測結(jié)果提示阿司匹林治療反應(yīng)不佳，也不推薦增加阿司匹林劑量(超過100 mg/d)。
? 對于常規(guī)劑量氯吡格雷治療無反應(yīng)或低反應(yīng)者(即HPR)，尤其是合并糖尿病的患者，不推薦首選增加氯吡格雷劑量，應(yīng)優(yōu)先采用新型P2Y12抑制劑替代治療。
? 如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受新型P2Y12抑制劑治療，可根據(jù)血小板功能、CYP2C19基因型和臨床特點(diǎn)(如有無糖尿病等)增加氯吡格雷劑量。
? 對于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制劑(如替格瑞洛等)均為一線用藥，在實(shí)際選擇時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床和病變特點(diǎn)以及血小板功能、基因多態(tài)性檢測結(jié)果提示缺血風(fēng)險(xiǎn)較高者，建議首選新型P2Y12抑制劑；而出血風(fēng)險(xiǎn)較高者(如高齡、卒中史、既往出血史、嚴(yán)重貧血或血小板數(shù)量和功能降低)，建議首選氯吡格雷。
? 對于穩(wěn)定性心絞痛接受非復(fù)雜PCI的患者，因血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，推薦首選氯吡格雷。
總結(jié)與展望
? 血小板反應(yīng)多樣性導(dǎo)致抗血小板后血小板高反應(yīng)性（HTPR），亟需建立抗血小板藥物治療后血小板反應(yīng)性的評價(jià)體系，對缺血性腦卒中患者二級預(yù)防具有重要意義
? HTPR是由基因、臨床和細(xì)胞因素共同作用的結(jié)果，單純依靠基因檢測或單一實(shí)驗(yàn)室檢測方法指導(dǎo)抗血小板藥物的治療具有局限性。
? miRNAs可能是有用的表觀遺傳生物標(biāo)記物，同時(shí)能夠識(shí)別遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)成分，在監(jiān)測血小板反應(yīng)性和抗血小板治療的有效性方面具有潛在作用。
? 聯(lián)合藥物基因組學(xué)和血小板功能的檢測，系統(tǒng)評價(jià)血小板反應(yīng)性，對缺血性腦卒中患者抗血小板藥物精準(zhǔn)治療的指導(dǎo)作用及其臨床意義有待進(jìn)一步研究。
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