我們也許可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)因衰老而改變的基因活性來(lái)減緩衰老進(jìn)程，甚至逆轉(zhuǎn)衰老。這項(xiàng)研究的可行性已在小鼠身上得到驗(yàn)證。值得注意的是，人類的衰老也存在同樣的基因活性改變。
撰文 Karen Weintraub
翻譯 張珂
審校 房苑
圖片來(lái)源：Tim Flach
根據(jù)近期發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上的一項(xiàng)工作，索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的研究人員通過(guò)調(diào)節(jié)一些關(guān)鍵基因的表達(dá)水平，成功誘導(dǎo)分化后的成熟細(xì)胞成為胚胎類似細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了體外逆轉(zhuǎn)小鼠和人類細(xì)胞的衰老狀態(tài)。此外，研究人員還證實(shí)這一方法可以延長(zhǎng)早衰小鼠的壽命，促進(jìn)中年小鼠的損傷修復(fù)。
目前，學(xué)界的一種觀點(diǎn)是衰老是一個(gè)表觀遺傳狀態(tài)變化的過(guò)程，這些變化可以使基因表達(dá)更加活躍或受到抑制。索爾克生物研究所的研究人員的工作無(wú)疑給這一觀點(diǎn)增添了新的證據(jù)。在細(xì)胞的生命周期中，基因活性不是一成不變的，而是受到多種因素的調(diào)節(jié)。對(duì)于人類來(lái)說(shuō)，可能改變基因活性的因素有：吸煙、污染或者其他環(huán)境因素。隨著基因活性改變的不斷積累，我們的肌肉不再發(fā)達(dá)，思維逐漸變緩慢，同時(shí)我們也更容易受疾病的侵害。
Juan Carlos Izpisua Belmonte是索爾克生物研究所基因表達(dá)調(diào)控方面的專家，是上述工作的通訊作者。他認(rèn)為：“衰老是一個(gè)可塑性很高的過(guò)程，我們甚至可以操控這一過(guò)程?！彼麄兊难芯恳脖砻鳎殡S衰老而產(chǎn)生的一些基因活性改變是可能被逆轉(zhuǎn)的，而且他們的方法可能最終能夠用于人類衰老的逆轉(zhuǎn)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，Belmonte的研究組通過(guò)短暫激活四個(gè)基因的表達(dá)，使成熟細(xì)胞重編程為胚胎干細(xì)胞，從而讓細(xì)胞重新進(jìn)入年輕狀態(tài)。
圖片來(lái)源：Deborah Sweet
他們?cè)谛∈篌w內(nèi)激活的這四個(gè)基因被稱為“山中因子”（Yamanaka factors），因其發(fā)現(xiàn)者為山中伸彌而得名，山中伸彌被授予2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他發(fā)現(xiàn)這四個(gè)基因具有細(xì)胞重編程能力的杰出貢獻(xiàn)。Belmonte研究組的工作表明，短暫激活這四個(gè)基因的表達(dá)可以使中年小鼠受損的肌肉和胰腺恢復(fù)到年輕狀態(tài)，還可以使患有早衰癥的小鼠壽命延長(zhǎng)30%（早衰癥會(huì)加速兒童的衰老）。
由于山中因子的作用是改變基因的表觀遺傳狀態(tài)，因此一些科學(xué)家認(rèn)為，Belmonte的研究為“衰老是一個(gè)表觀遺傳變化的過(guò)程”這一觀點(diǎn)提供了進(jìn)一步的證據(jù)。David Sinclair是哈佛大學(xué)研究衰老的遺傳學(xué)家，他沒(méi)有參與Belmonte的研究，但他表示：“我認(rèn)為表觀遺傳重編程是逆轉(zhuǎn)衰老的最根本方法，我的實(shí)驗(yàn)室的很多研究表明衰老的許多表征由表觀遺傳改變引起。” 目前，Sinclair的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在準(zhǔn)備一篇論文，闡明人類衰老時(shí)的表觀遺傳變化是由哪些因素引起的。
索爾克研究所的這項(xiàng)研究用到的實(shí)驗(yàn)對(duì)象是中年小鼠。但是這項(xiàng)研究的第一作者Alejandro Ocampo指出：“理論上，這種表觀遺傳重編程應(yīng)該在任何年齡的小鼠或人類細(xì)胞上都能起效，甚至是百歲老人的細(xì)胞?！彼虰elmonte表示，他們會(huì)在后續(xù)的研究中提高這種方法的效率并且期望得到更好的效果。此外，他們希望將來(lái)可以用更實(shí)用的小分子來(lái)替代現(xiàn)在的用到的山中因子，并希望最終能夠?qū)⑦@一方法用到人類逆轉(zhuǎn)衰老上。
Matt Kaeberlein是在華盛頓大學(xué)的研究衰老的分子生物學(xué)家，他表示：“其他一些研究人員之前就發(fā)現(xiàn)山中因子可以使細(xì)胞恢復(fù)到年輕狀態(tài)，所以從這一層面上說(shuō)，索爾克的研究成果并不意外?！钡荎aeberlein同時(shí)強(qiáng)調(diào)：“在Belmonte之前，沒(méi)有任何研究表明山中因子的短暫表達(dá)可以在動(dòng)物模型中治療與衰老相關(guān)的疾病，因此這一點(diǎn)才是Belmonte這項(xiàng)工作最重要的意義?！?/p>
Kaeberlein說(shuō)：“Belmonte的研究表明，衰老可能不僅能夠被延緩，甚至可以被逆轉(zhuǎn)。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)樗馕吨先说臋C(jī)體功能有望恢復(fù)到青春狀態(tài)。可以想象，相比于改變每一個(gè)細(xì)胞的基因，直接改變個(gè)體表觀遺傳組的方法更加實(shí)際?！贝送猓琄aeberlein還提到，這項(xiàng)新研究所觀察到的現(xiàn)象，和喪失功能的衰老細(xì)胞被清除后的效果類似。Kaeberlein表示：“Belmonte的工作可能使得衰老細(xì)胞凋亡，也可能對(duì)其實(shí)行了重編程，究竟是哪一種我們目前還不清楚。”
Manuel Serrano是西班牙馬德里國(guó)家癌癥研究中心的一名研究衰老的專家，他沒(méi)有參與這項(xiàng)新研究，但是非常欣賞這項(xiàng)研究。他在電子郵件里寫道：“我完全贊同這項(xiàng)研究的結(jié)論。這項(xiàng)研究指出表觀遺傳變化確實(shí)是導(dǎo)致衰老的部分原因，而且重編程能夠改正這些表觀遺傳上的錯(cuò)誤。這將成為未來(lái)抗衰老研究發(fā)展的基礎(chǔ)?！?/p>
索爾克的這項(xiàng)研究同時(shí)表明他們對(duì)于表觀遺傳狀態(tài)的調(diào)控是一個(gè)非常精細(xì)的過(guò)程，一旦調(diào)控過(guò)度便可能導(dǎo)致可怕的后果。研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用山中因子長(zhǎng)期處理小鼠時(shí)，有些小鼠體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤，不到一周便死亡。而當(dāng)研究者把處理時(shí)間從7天降低到2天時(shí)，小鼠就可以明顯從這種處理中受益。Sinclair認(rèn)為這個(gè)現(xiàn)象應(yīng)該給想要延長(zhǎng)人類壽命的人帶來(lái)警示。Sinclair說(shuō)：“我們就像是在玩火，因?yàn)楸碛^遺傳調(diào)控的尺度難以把握，這也使得索爾克的這項(xiàng)研究難以轉(zhuǎn)化成監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的抗衰老藥物。因此Sinclair 認(rèn)為：“接下來(lái)的十年我們需要弄明白：怎樣才能使細(xì)胞重編程恰到好處，使之恢復(fù)到年輕狀態(tài)但又不會(huì)恢復(fù)到胚胎干細(xì)胞階段（有無(wú)限分裂能力）從而形成腫瘤?！?/p>
老的肌肉細(xì)胞又一次變得年輕。左圖為來(lái)自中年小鼠的肌肉細(xì)胞，修復(fù)機(jī)能受損。右圖同來(lái)自中年小鼠，但接受了處理，肌肉細(xì)胞的修復(fù)能力增強(qiáng)。圖片來(lái)源： Salk Institute
Sinclari和Kaeberlein都表示，他們希望Belmonte的實(shí)驗(yàn)室能夠證明普通的小鼠經(jīng)過(guò)同樣的基因表觀遺傳狀態(tài)改變可以存活更長(zhǎng)時(shí)間，而不僅僅是治療衰老相關(guān)的疾病。
和其他研究抗衰老的研究者們一樣，Belmonte表示他研究衰老起初是為了延長(zhǎng)人類的“健康期”，也就是一個(gè)人一生中健康生活的時(shí)長(zhǎng)。而延長(zhǎng)“壽命” ，即一個(gè)人活著的時(shí)長(zhǎng)，這樣的目標(biāo)則需要更長(zhǎng)的時(shí)間和更多的努力去實(shí)現(xiàn)。事實(shí)上，大多數(shù)人在過(guò)了中年以后都會(huì)不幸患上因衰老而產(chǎn)生的疾病，包括心臟病、癌癥、阿爾茨海默病等。因此，Ocampo認(rèn)為：“其實(shí)重要的并不是我們能活多少年，而是我們余生的生活質(zhì)量能否得到保障。”
Belmonte表示，目前他的團(tuán)隊(duì)正在研究衰老過(guò)程是在身體各組織同時(shí)發(fā)生，還是由某些組織或器官調(diào)節(jié)著衰老這個(gè)過(guò)程，當(dāng)行使調(diào)節(jié)功能的組織機(jī)能受損時(shí)，整個(gè)生物體就開始衰老。他們認(rèn)為，下丘腦可能對(duì)衰老起一定的調(diào)節(jié)作用。目前普遍認(rèn)為，下丘腦是調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動(dòng)和內(nèi)分泌活動(dòng)的較高級(jí)神經(jīng)中樞，它控制著激素分泌，體溫調(diào)控，情緒變化，饑餓感知和晝夜節(jié)律等。
還有一些其他的方法被發(fā)現(xiàn)可能有抗衰老效果。比如限制飲食、服用雷帕霉素（rapamycin）和聯(lián)體結(jié)合（parabiosis，一種使年輕小鼠與老年小鼠血液循環(huán)系統(tǒng)相溝通的實(shí)驗(yàn)手段）。Keaberlein說(shuō)：“這些多樣化的抗衰老策略表明，衰老的機(jī)制可能不是單一的，因此我們需要同時(shí)運(yùn)用多種互補(bǔ)方法來(lái)延長(zhǎng)人類的壽命?！?/p>
Sinclair 還提到，研究者發(fā)現(xiàn)高濃度的白藜蘆醇（一種在紅酒中發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)）似乎有抗衰老的功效，它能夠延緩表觀遺傳狀態(tài)改變，并且保護(hù)細(xì)胞不受表觀因子的損害。以上這些方法確實(shí)可以逆轉(zhuǎn)衰老的一些表征，比如說(shuō)肌肉萎縮。但是停止運(yùn)用這些方法以后，衰老會(huì)繼續(xù)發(fā)生。然而，Sinclair告訴我們，Belmonte研究組的工作不同于上述所有方法，理論上，Belmonte的方法可以讓你在一次抗衰老因子處理后年輕十歲或二十歲。當(dāng)衰老再一次來(lái)臨時(shí)，你只需要再接受一次抗衰老因子處理即可。
Sinclair認(rèn)為，這項(xiàng)研究第一次給人類長(zhǎng)命百歲的夢(mèng)想帶來(lái)了一絲曙光，并且他表示，他非常愿意用這一方法延長(zhǎng)壽命，“畢竟，我這47年真如白駒過(guò)隙啊?！?/p>
原文鏈接：
https://www.scientificamerican.com/article/aging-is-reversible-at-least-in-human-cells-and-live-mice/
轉(zhuǎn)載請(qǐng)先聯(lián)系newmedia@huanqiukexue.com。
歡迎關(guān)注環(huán)球科學(xué)的微信公眾號(hào)（ID: huanqiukexue），《環(huán)球科學(xué)》2017年1月號(hào)已上市，點(diǎn)擊文末閱讀原文即可進(jìn)入微店購(gòu)買?！董h(huán)球科學(xué)》年度巨獻(xiàn)黑洞?？?/strong>同步熱銷中！
聯(lián)系客服
