中國是“乙肝大國”，早期由于治療藥物匱乏，社會(huì)上曾一度“談肝色變”。時(shí)至今日，中國的乙肝患者依舊是一個(gè)龐大的群體。對(duì)于慢乙肝的治療，抗病毒治療是關(guān)鍵，新型核苷（酸）類藥物（NAs）的不斷出現(xiàn)，為慢乙肝的抗病毒治療提供了更多、更有效的選擇。
目前國內(nèi)上市的抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物有6種，分別是拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋，其中，拉米夫定、替比夫定和阿德福韋酯是低耐藥屏障藥物，恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋是高耐藥屏障藥物。
下面讓我們結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，美國肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）《慢性乙型肝炎預(yù)防，診斷，和治療更新：AASLD 2018乙型肝炎指導(dǎo)意見》以及歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）《EASL 2017乙型肝炎病毒感染管理臨床實(shí)踐指南》來了解一下NAs藥物吧！
對(duì)于初治患者，國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦，NAs初治患者應(yīng)選擇強(qiáng)效、高耐藥基因屏障的藥物，即恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）作為首選或一線單藥治療。
恩替卡韋（ETV）屬于核苷類抗病毒藥物，2005年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，適用于成人與兒童（≥2歲）慢乙肝患者?？蓮?qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好，長(zhǎng)期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率[1]。
富馬酸替諾福韋酯（TDF）屬于核苷酸類抗病毒藥物，2001年獲美國FDA批準(zhǔn)用于HIV-1治療，2008年獲批用于成人慢乙肝治療，適用于成人和青少年（年齡12歲及以上）慢乙肝患者。多中心臨床研究結(jié)果顯示TDF可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，耐藥發(fā)生率低。TDF長(zhǎng)期治療可顯著改善肝臟組織學(xué)，降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率。TDF用于拉米夫定（LAM）耐藥、阿德福韋酯（ADV）耐藥、ETV耐藥或多藥耐藥患者的治療，均可獲得70%～98%的病毒學(xué)應(yīng)答，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒學(xué)應(yīng)答率逐漸升高[1]。
富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）2017年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，與TDF同屬替諾福韋（TFV）的前體藥，適用于治療成人和青少年（年齡 12 歲及以上，體重至少為 35 kg）慢乙肝患者。TAF的臨床研究結(jié)果表明，TAF與TDF療效相當(dāng)，安全性略佳，表現(xiàn)為TAF治療后髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降值低于TDF，TAF治療后估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降的中位值也低于TDF[1]。TAF的上市為乙肝抗病毒治療帶來了新的治療選擇，更多的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚有待積累。
美國《慢性乙型肝炎預(yù)防，診斷，和治療更新：AASLD 2018乙型肝炎指導(dǎo)意見》建議對(duì)于存在或有腎功能不全或骨病風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮TAF或ETV治療，但肌酐清除率<15mL/min或透析患者不建議使用TAF[1][2]。
歐洲《EASL 2017乙型肝炎病毒感染管理臨床實(shí)踐指南》建議對(duì)接受TDF治療的患者，無論是否存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)，均應(yīng)定期接受腎臟功能監(jiān)測(cè)，包括估算腎小球?yàn)V過率及血磷水平。如果接受TDF治療的患者存在和（或）伴基礎(chǔ)腎病或者骨病的風(fēng)險(xiǎn)因素，可根據(jù)既往有無LAM暴露史，而換用ETV或者TAF治療[3]。
中國和美國指南對(duì)于處于免疫耐受期的兒童HBV感染者，均推薦暫不考慮抗病毒治療。
對(duì)于正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，我國《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》建議換用上述三種強(qiáng)效低耐藥藥物，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于應(yīng)用阿德福韋酯（ADV）者，建議換用ETV、TDF或TAF；應(yīng)用拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）者，建議換用TDF、TAF或ETV；曾有LAM或LdT耐藥者，換用TDF或TAF；曾有ADV耐藥者換用ETV、TDF或TAF；聯(lián)合ADV和LAM/LdT治療者，換用TDF或TAF。
最后，有一點(diǎn)非常值得呼吁，抗乙肝病毒治療是持久戰(zhàn)！定期復(fù)查是好習(xí)慣！NAs藥物最忌諱吃吃停停，如果對(duì)病毒一會(huì)兒打壓，一會(huì)兒放松，狡猾的病毒就會(huì)發(fā)生突變開始躲避藥物，產(chǎn)生耐藥。乙肝治療要謹(jǐn)記按時(shí)吃藥，慢慢來，乙肝不可怕，通過持續(xù)抑制或者清除乙肝患者體內(nèi)的病毒，肝臟炎癥就會(huì)得到控制，肝臟的纖維化就會(huì)得到緩解甚至逆轉(zhuǎn)。
[3]European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol,2017,67:370-398.
審稿人：婁艷
南方醫(yī)院臨床藥師
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