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自1999年9月首個抗乙肝病毒核苷類藥物拉米夫定在我國上市以來，已有整整20個年頭。盤點20年來核苷類藥物的研究發(fā)展和臨床應(yīng)用，我們?yōu)槿祟惖闹腔鄱湴?，為最終戰(zhàn)勝乙肝病魔而充滿信心。

二十世紀90年代末，拉米夫定的研發(fā)成功開辟了核苷類藥物抗病毒的新紀元，為抗乙肝病毒藥物的研發(fā)提供了嶄新的思維，就此，人類在戰(zhàn)勝乙肝病毒的道路上邁開了堅實的第一步。拉米夫定是胞嘧啶核苷類似物，化學(xué)名為2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶(2’-3’deoxy-3’-thiocytidine)，又稱3-TC，具有強有效的抗病毒作用，在服用1~2月即可使HBV DNA低于可測定水平。在一項對中國440例HBeAg陽性慢性乙型肝炎的研究中提到，拉米夫定治療一年，有71％的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，71％的患者肝功復(fù)常而穩(wěn)定。在當時，作為獨一無二的核苷類抗乙肝病毒藥，拉米夫定可謂光芒四射，人們認為這就是徹底消滅乙肝的靈丹妙藥。

但現(xiàn)實是殘酷的，經(jīng)過幾年的臨床應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)拉米夫定并不像想象中的那樣美好。很多患者在治療1年后開始無效，病毒反彈，轉(zhuǎn)氨酶再度升高。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這是因為在治療過程中，病毒發(fā)生了變異，對拉米夫定產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象。更重要的是，因為經(jīng)驗不足，拉米夫定的濫用以及隨意停藥，導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎，甚至死亡的悲劇發(fā)生。原本燦爛的天空，卻因拉米夫定的高耐藥性和用藥的不規(guī)范而布上了一層烏云。

在拉米夫定的一片耐藥聲中，阿德福韋應(yīng)運而生，它的低耐藥性令世界刮目。阿德福韋于2005年5月在我國上市，其化學(xué)名為9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，是腺嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒具有抑制作用，與拉米夫定無交叉耐藥。但是，因其對腎功能和骨骼代謝會有一定影響，故臨床應(yīng)用并未達到實驗中所提示的最佳劑量。實驗中的最佳劑量是每次30毫克，而臨床應(yīng)用的劑量僅為每次10毫克。所以，阿德福韋的抗病毒作用不強，用藥后一般需半年才有病毒學(xué)反應(yīng)，給人的感覺像用橡皮錘子砸釘子，有韌勁但力度不夠。

目前，阿德福韋更多的是用來聯(lián)合用藥，減少其他核苷類藥物的耐藥性；也可和干擾素聯(lián)合治療；或單獨用于低病毒載量患者的治療。早年曾有拉米夫定和阿德福韋的聯(lián)合治療，取得較好的臨床效果。這種聯(lián)合方案符合生物學(xué)和藥學(xué)原理，為臨床抗病毒治療提供了新思路。

恩替卡韋于2005年3月29日獲得美國FDA批準用于乙肝的治療，2006年2月進入我國市場，最早以“高屏障低耐藥”的理念推出。恩替卡韋的化學(xué)名為2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物，是尿嘌呤核苷類似物。恩替卡韋具有強大的抗病毒作用和極低的耐藥性，乙肝病毒需出現(xiàn)3個位點的變異方會出現(xiàn)對恩替卡韋的耐藥。研究表明，恩替卡韋的抗病毒活性和耐藥性均顯著優(yōu)于拉米夫定。

在臨床前期的毒理研究中發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋會增加小鼠肺腺瘤的發(fā)生率。為此，為證明恩替卡韋長期臨床應(yīng)用的安全性，有關(guān)研發(fā)機構(gòu)自2007年開始開展了一項長達10年的前瞻性、隨機、觀察性研究，即REALM研究。該研究涉及全球24國家，對12 522例患者進行了全面觀察。結(jié)果表明，長期應(yīng)用恩替卡韋并不增加非肝臟腫瘤的發(fā)生，也不增加神經(jīng)肌肉和骨骼等藥物相關(guān)嚴重不良事件的風(fēng)險，其安全性優(yōu)于其他抗病毒藥物。

恩替卡韋目前是歐美國家推薦的一線抗病毒藥。

替比夫定于2006年10月被美國FDA批準上市，于2007年上半年進入中國市場，化學(xué)名為1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶，是胸腺嘧啶核苷類似物。前期研究表明，無論是抗病毒活性還是HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率（俗語：大三陽變成小三陽），相對于拉米夫定來說，替比夫定都有明顯改善。替比夫定的問世，為核苷類藥物抗病毒增加了新的選擇和新的希望。

在各種核苷類藥物中，替比夫定似乎是最具有鮮明個性的藥物，優(yōu)缺點涇渭分明。優(yōu)點是，它屬于妊娠B級藥，妊娠期可用；具有較高的HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率；對腎功能具有一定改善作用。缺點是，高耐藥性，耐藥性僅次于拉米夫定；在用藥過程中部分患者會出現(xiàn)肌酸激酶升高，存在橫紋肌溶解癥的潛在危險，不能與干擾素聯(lián)合應(yīng)用。高耐藥性和肌酸激酶升高現(xiàn)象遭到業(yè)內(nèi)詬病，臨床應(yīng)用受到一定限制。但盡管如此，替比夫定仍不失是：有生育要求的女性、孕婦、以及有腎臟病或潛在腎臟疾病的乙肝患者抗病毒治療的良好選擇。

替諾福韋酯（TDF）于2011年1月被美國FDA批準用于治療慢性乙肝，2014年6月正式在中國上市批準用于成人及12歲以上的青少年慢性乙肝的治療。其通用名為富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，與阿德福韋一樣，同為腺嘌呤核苷類似物，但其抗病毒活性遠超阿德福韋，耐藥性極低，屬妊娠B級藥，也是歐美國家推薦的一線用藥。其存在的問題仍是對腎臟和骨骼代謝的影響，故不推薦用于有腎功能不全和鈣磷代謝障礙的乙肝患者。

富馬酸丙酚替諾福韋（TAF)可以認為是替諾福韋酯的第二代產(chǎn)品，于2018年11月獲批在中國上市。作為替諾福韋酯的前體物質(zhì)，TAF具有良好的靶向性，只在肝細胞內(nèi)水解，用量僅為替諾福韋的1/10就能發(fā)揮相同的抗病毒活性，有效血藥濃度更低且更加穩(wěn)定，從而極大地降低了對腎臟的毒性作用和對骨骼代謝的不良影響。但因為上市時間較短，其療效和安全性仍有待臨床的檢驗，能否在百舸爭流中獨領(lǐng)風(fēng)騷，我們拭目以待。

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