傳統(tǒng)的手術(shù)閉合或植入物固定方法會導(dǎo)致創(chuàng)傷、滲漏以及組織整合不足。手術(shù)粘合劑具有粘合性能，可潛在地克服這些局限性，并減少手術(shù)時(shí)間，以最大程度地減少治療侵入性，減少額外的創(chuàng)傷和患者失血以及防止體液泄漏。合成和天然的手術(shù)粘合劑已用于臨床，但天然的粘合劑粘合強(qiáng)度弱、成本高，存在病毒感染的危險(xiǎn)隱患；合成粘合劑的生物相容性和生物降解性低，并容易引發(fā)炎癥反應(yīng)。

基于此，廣東工業(yè)大學(xué)譚幗馨教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)出基于天然生物基高分子的可注射水凝膠粘合劑，這些粘合劑可在組織表面形成牢固的粘附力，并且可以根據(jù)需要以固態(tài)完全從粘附的組織中完全分離出來。水凝膠由然細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分組成，包括硫酸軟骨素（CS）和明膠（Gel）。通過氧化合成醛官能化的CS；隨后，在硼砂存在下，通過形成動態(tài)席夫堿鍵，由凝膠和CS醛的混合溶液制備可注射的水凝膠粘合劑。這種水凝膠粘合劑具有卓越的生物相容性、生物降解性和彈性。動態(tài)席夫堿鍵與氫鍵一起可為水凝膠提供良好的組織粘附性、可注射性、自愈能力、溫度響應(yīng)性。因此，水凝膠粘合劑表現(xiàn)出溫度觸發(fā)的可逆切換粘合性。該粘合劑可以在切口部位上使用，快速牢固地粘附在軟組織上，從而阻止出血和液體泄漏。文章”Injectable Self‐Healing Natural Biopolymer‐Based Hydrogel Adhesive with Thermoresponsive Reversible Adhesion for Minimally Invasive Surgery”發(fā)表在《Advanced Functional Materials》期刊上。

結(jié)果與討論

生物聚合物水凝膠的合成與物理表征

可注射的Gel–CS水凝膠生物粘合劑是通過在硼砂存在下高碘酸鹽氧化的CS和明膠（Gel）自交聯(lián)而制備的，而無需添加任何有毒的交聯(lián)劑（圖 1a）。FTIR中1725 cm^-1處的吸收是C=O鍵，證實(shí)醛基形成（圖 1b），¹H-NMR光譜中，改性的CS中存在8.28 ppm處的醛質(zhì)子特征峰，進(jìn)一步證實(shí)醛基（圖 1c）。

圖1， Gel–CS水凝膠粘合劑。a）Gel–CS水凝膠形成和組織同時(shí)粘附的示意圖。b）FTIR光譜和c）CS和CS醛的¹H-NMR光譜。d）硼砂，硼砂中的CS醛的¹¹ B NMR譜圖。

水凝膠的凝膠時(shí)間和力學(xué)性能

水凝膠的膠凝時(shí)間對其在組織粘合劑和密封劑中的應(yīng)用至關(guān)重要，總體而言，通過改變CS的分子量，生物聚合物或硼砂的濃度，可以很好地控制水凝膠在生理溫度下的膠凝時(shí)間。對于低，中和低分子量的水凝膠，凝膠時(shí)間分別為13.0、3.0和0.8分鐘（圖 2a）。高溶解氧促進(jìn)了氨基和醛基之間的交聯(lián)反應(yīng)速率。增加的CS醛和硼砂濃度可減少凝膠化時(shí)間。此外，通過改變CS的分子量，硼砂的濃度或聚合物，可以很好地控制水凝膠的機(jī)械性能。在37°C下，不同分子量的水凝膠是穩(wěn)定的彈性固體（圖 2b）。增加溶解氧可增加其凝膠機(jī)械強(qiáng)度（圖 2b，c）。同樣，當(dāng)保持固定的高或中等溶解氧時(shí)，由于聚合物網(wǎng)絡(luò)內(nèi)交聯(lián)的增加，儲能模量會隨著凝膠，CS醛或硼砂濃度的增加而增加（圖 2c）。水凝膠還是溫度響應(yīng)性的（圖 2d）。

圖2，Gel–CS粘合劑水凝膠的機(jī)械性能。a）動態(tài)時(shí)間掃描流變學(xué)分析。b）在掃頻模式下用不同的溶解度對Gel–CS水凝膠進(jìn)行流變分析。c）使用10％，20％和30％（w / v）的Gel和10％（w/v）CS制備的Gel–CS水凝膠的平均儲能模量。d）Gel–CS水凝膠在20和37°C的振蕩時(shí)間掃描。

水凝膠的自愈能力和可注射性

水凝膠可以承受較大的彈性變形，在應(yīng)變達(dá)到100％以前都保持穩(wěn)定的模量，直到應(yīng)變達(dá)到750％水凝膠網(wǎng)絡(luò)斷裂、轉(zhuǎn)變成溶膠狀（圖 3a）。一旦應(yīng)變恢復(fù)到5％，凝膠將再次重新形成（圖3b），且模量沒有任何損失。在37°C下，水凝膠的粘度會隨著剪切速率增加而降低（圖 3c）。這種剪切稀化行為可以歸因于動態(tài)水凝膠網(wǎng)絡(luò)的剪切誘導(dǎo)斷裂，從而增強(qiáng)了水凝膠的自愈性和可注射性。兩個(gè)半圓盤狀水凝膠在37°C無需任何外部干預(yù)能彼此連接（圖3d）。即使在對水凝膠施加外力之后，愈合的水凝膠也可以保持完整性（圖 3e）。這種生物聚合物水凝膠的快速自愈機(jī)制是由于動態(tài)的共價(jià)席夫堿網(wǎng)絡(luò)和可逆的分子間氫鍵（圖3f）。此外，由于水凝膠網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)特性和剪切稀化特性，它具有良好的可注射性（圖 3g）。

圖3，Gel–CS水凝膠的自我修復(fù)和注射能力。a）在37°C的固定角頻率下的應(yīng)變幅度掃描測試。b）Gel–CS的快速自愈性能。c）水凝膠的剪切稀化試驗(yàn)。d）水凝膠自我修復(fù)行為的圖像。e）固化2 h后，原始水凝膠和自修復(fù)的Gel-CS水凝膠的應(yīng)力-應(yīng)變曲線。f）自我修復(fù)機(jī)制的示意圖。g）將液化的Gel–CS樣品注入37°C的去離子水中。

水凝膠的粘合性能和熱響應(yīng)可逆黏附力

水凝膠還顯示出對各種材料（如豬皮膚組織，橡膠和玻璃）的強(qiáng)大粘附力（圖 4）。在固定的10％（w / v）CS醛濃度下，隨著凝膠濃度的增加，中等溶解度的凝膠對豬皮膚的粘合強(qiáng)度從8.7±1.2增至21.2±0.9和24.2±1.5 kPa（圖 4c）。在使用30％（w / v）的凝膠和高溶解氧的Gel–CS水凝膠的粘合強(qiáng)度（30.64±0.9 kPa）最強(qiáng)（圖 4d）。該凝膠還能粘附具有缺陷的組織以承受體液加的爆破壓力（圖 4e）。水凝膠具有良好的熱流變可逆性，可通過局部溫度變化來控制凝膠的粘彈性狀態(tài)以觸發(fā)可逆的粘合。在20°C時(shí)，凝膠粘附力低，可脫離物體表面，37°C時(shí)，粘附力高，物體可通過凝膠重新粘在一起，二者之間的狀態(tài)是可切換的（圖 5）。

圖4Gel–CS水凝膠的體外粘合性能。a）Gel-CS水凝膠原位附著在豬組織上的照片。b）牢固粘附在手套和玻璃上的水凝膠照片。c）應(yīng)用于豬皮膚的各種粘合劑的代表性搭接剪切粘合曲線。d）與市售的纖維蛋白膠相比，在不同的凝膠濃度和CS DO下生產(chǎn)的Gel–CS水凝膠的平均粘合強(qiáng)度。e）用于爆破壓力測量的測試設(shè)備的照片和f）示意圖。。

圖5，Gel–CS水凝膠的熱響應(yīng)可逆粘附力。a）水凝膠在37°C時(shí)緊密粘附在手指皮膚表面，而在20°C時(shí)幾乎不粘附。b）在20和37°C下水凝膠對豬皮膚組織的剝離測試照片。c）在20和37°C下水凝膠的粘合能。d）在37°C下用水凝膠粘附的兩塊豬皮膚組織的去皮過程照片，以及e）在20°C下被豬皮膚組織的表面去皮。f）熱敏粘合轉(zhuǎn)換機(jī)制。

水凝膠的潛在密封劑應(yīng)用

止血材料對于在手術(shù)，創(chuàng)傷和緊急情況下阻止失控的出血是必不可少的。凝膠具有優(yōu)異的體內(nèi)止血能力，它能夠它充當(dāng)防止血液滲出的物理屏障，阻止被注射器針刺穿導(dǎo)致嚴(yán)重出血的肝葉，性能比商業(yè)纖維蛋白膠優(yōu)越許多（圖6）。這是因?yàn)槊髂z，CS和醛基的止血成分。而且，凝膠可為體內(nèi)外科手術(shù)損傷提供有效的液密密封，并在術(shù)后愈合過程中保護(hù)組織損傷，它還是腹腔鏡肝臟手術(shù)腹腔鏡的密封劑。

圖6，可注射的Gel–CS水凝膠在體內(nèi)大鼠肝出血模型中充當(dāng)止血密封劑。a）手術(shù)程序示意圖。b）1分鐘內(nèi)Gel–CS凝膠止血效果的照片：未治療的對照組和用纖維蛋白膠和Gel–CS治療的樣品組。c）與纖維蛋白膠組和對照組相比，Gel–CS施用后大鼠的出血。

結(jié)論

作者開發(fā)了一種可注射的多功能彈性水凝膠，具有快速的自愈性，良好的組織粘附性和熱響應(yīng)性可逆粘附特性，可作為柔軟彈性組織的外科手術(shù)粘合劑/密封劑。水凝膠出色的附著力和止血能力有利于有效治療致命的肝臟傷口出血，并且無需縫合或縫合就可立即封閉受傷的子宮組織。作者還以腹腔鏡系統(tǒng)進(jìn)行概念驗(yàn)證，該凝膠可在微創(chuàng)手術(shù)領(lǐng)域中找到潛在的優(yōu)勢。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1002/adfm.202007457