突觸是神經(jīng)元之間在功能上發(fā)生聯(lián)系的部位，也是信息傳遞的關(guān)鍵部位。目前一般認(rèn)為抑郁癥患者腦突觸的數(shù)目比正常人少，其依據(jù)為：研究發(fā)現(xiàn)抑郁模型動(dòng)物中前額葉皮層、海馬腦區(qū)突觸減少，尸檢后抑郁癥患者前額葉皮層、海馬腦區(qū)也出現(xiàn)突觸減少，同時(shí)突觸功能相關(guān)的基因表達(dá)降低、突觸信號(hào)蛋白水平減低（1，2，3）。
此外，大腦影像學(xué)證據(jù)表明抑郁癥患者和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dlPFC）、海馬、扣帶皮層腦區(qū)的體積減少，這可能與突觸丟失有關(guān)。
最近耶魯大學(xué)Irina Esterlis研究團(tuán)隊(duì)和美國(guó)威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院C. Liston研究組利用不同的研究方法卻進(jìn)一步支持了突觸丟失與抑郁癥的關(guān)系，前者發(fā)現(xiàn)突觸丟失越多，抑郁癥患者越嚴(yán)重，后者發(fā)現(xiàn)突觸再生可以維持氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用。
01
小小突觸竟然決定抑郁嚴(yán)重程度
盡管目前越來越多的證據(jù)表明抑郁癥中存在突觸丟失。但是，目前缺乏在體研究抑郁癥患者的突觸數(shù)目變化的證據(jù)。
近日耶魯大學(xué)精神病學(xué)系副教授Irina Esterlis 博士在nature communications雜志上發(fā)表Lower synaptic density is associated withdepression severity and network alterations（4）的研究論文通過對(duì)抑郁癥患者正子造影斷層掃描(Positron Emission Tomography, PET)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者神經(jīng)元突觸的密度比正常人的要少，并且神經(jīng)元突觸密度越小說明抑郁癥狀越嚴(yán)重。
Irina Esterlis 博士，圖片來源https://medicine.yale.edu/psychiatry/century/people/irina_esterlis-1.profile
SV2A(突觸小泡糖蛋白2a) 是神經(jīng)元突觸小泡上的一種跨膜糖蛋白，普遍存在于大腦神經(jīng)元突觸上，可用來量化突觸密度。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)抑郁癥患者大腦活體檢測(cè)突觸密度，研究人員利用可以和突觸囊泡糖蛋白2a（SV2A）發(fā)生結(jié)合的放射性配體[11C]UCB-J解決了上述問題。
結(jié)合[11C]UCB-J對(duì)26個(gè)抑郁患者，21個(gè)健康成年人進(jìn)行PET成像結(jié)果發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、扣帶皮層的突觸密度與抑郁癥患病嚴(yán)重程度成負(fù)相關(guān)，即突觸密度越低，抑郁癥患者癥狀越嚴(yán)重（圖1, 漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD-17）是臨床上評(píng)定抑郁狀態(tài)時(shí)應(yīng)用得最為普遍的量表,得分越高，抑郁越嚴(yán)重。）
圖1 突觸密度與抑郁癥患者嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析
研究人員將HAMD得分低于14分，定義為輕度抑郁癥患者，14分以上定義為重度抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度抑郁癥患者中背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、扣帶皮層突觸密度與正常成年人沒有差異，但是在重度抑郁癥患者中這些腦區(qū)的突觸密度降低。
此外，利用功能性核磁共振（MRI）發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者dlPFC腦區(qū)的功能性連接降低。利用種子相關(guān)分析方法進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)dlPFC-pACC(扣帶皮層后部)的功能性連接越強(qiáng)，抑郁癥狀越嚴(yán)重（圖2）。
圖2，抑郁癥患者dlPFC腦區(qū)的功能性連接降低
此外，運(yùn)用行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的語言記憶能力降低。重度抑郁癥患者的工作記憶能力受損，但是輕度抑郁癥患者并不存在這種損傷。健康成人、輕度抑郁癥患者、重度抑郁癥患者的視覺注意力實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)差異。
關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)扣帶皮層、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的突觸密度與語言記憶能力成正相關(guān)關(guān)系。令人驚訝的是，dlPFC-pACC功能性連接越強(qiáng)，工作記憶能力越弱，即認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重（圖3）。
圖3，突觸密度與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性關(guān)系
總的來說，這項(xiàng)研究首次利用抑郁癥患者活體檢測(cè)發(fā)現(xiàn)抑郁癥嚴(yán)重程度與突觸密度之間存在關(guān)聯(lián)。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)dlPFC-pACC這條神經(jīng)環(huán)路與抑郁癥嚴(yán)重程度高度相關(guān)，可能為抗抑郁的研究機(jī)制提供一個(gè)新的方向。
02
小小突觸竟能維持氯胺酮的抗抑郁作用
一直以來，研究認(rèn)為氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的同時(shí)，促進(jìn)了突觸的新生，但是突觸的重構(gòu)是以因果關(guān)系還是以相關(guān)關(guān)系參與到氯胺酮的快速抗抑郁作用不得而知。為解決這一問題，研究人員利用雙光子活體動(dòng)態(tài)觀察樹突棘的變化（樹突棘與突觸并不是嚴(yán)格上的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，樹突棘是神經(jīng)元樹突質(zhì)膜上形成的微小膜狀突起，是興奮性突觸信號(hào)的主要接收位點(diǎn)）。
近日威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)與精神病學(xué)副教授C. Liston博士在science雜志上發(fā)表Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation（6）的文章發(fā)現(xiàn)氯胺酮通過恢復(fù)突觸的連接改善抑郁樣行為。
通過飲入方式慢性皮質(zhì)酮21天后小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為表型（糖水消耗降低、懸尾實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間增加等），利用雙光子顯微鏡發(fā)現(xiàn)小鼠mPFC腦區(qū)的樹突棘消失速度增加、新生速度降低，而在給予單次氯胺酮治療后mPFC腦區(qū)的樹突棘消失速度恢復(fù)至正常水平、新生速度增加（圖1）。
圖1 氯胺酮逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮引起的突觸丟失
氯胺酮可能并不是毫無頭緒、不加選擇的誘導(dǎo)突觸形成從而間接補(bǔ)償慢性應(yīng)激引起突觸損失，恰恰相反，氯胺酮可能精確的、特異性的恢復(fù)丟失的突觸。
為驗(yàn)證這一設(shè)想，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)給予單次氯胺酮治療后竟然可以在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)樹突棘丟失的地方再次形成樹突棘，簡(jiǎn)單的說，慢性應(yīng)激在什么地方使突觸丟失，氯胺酮就會(huì)在那個(gè)地方使突觸新生，盡管發(fā)生這樣的重塑并不是百分之百的，但是有大約47.7%重塑，這樣的比例也是很高了（圖2）。
圖2 氯胺酮使消失的樹突棘在同一位置重生
以往研究發(fā)現(xiàn)興奮性突觸的丟失會(huì)導(dǎo)致功能環(huán)路的紊亂（7），那么慢性皮質(zhì)酮促使突觸丟失，這種破壞會(huì)不會(huì)引起mPFC腦區(qū)功能環(huán)路的變化？
功能鈣成像技術(shù)通過熒光信號(hào)的改變反映細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，以此代表細(xì)胞的功能狀態(tài)。目前它被廣泛應(yīng)用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)一群相關(guān)神經(jīng)元內(nèi)鈣離子的變化，從而判斷其功能活動(dòng)。
該技術(shù)的出現(xiàn)使得科學(xué)家可以窺視神經(jīng)信號(hào)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之中時(shí)間和空間上的傳遞穿梭。研究人員巧妙利用雙光子顯微鏡鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)10天慢性皮質(zhì)酮后mPFC腦區(qū)功能性連接明顯減少，單次氯胺酮治療后該腦區(qū)的功能性連接恢復(fù)至正常水平（圖3）。
圖3 氯胺酮恢復(fù)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的功能性連接
看到這里，大多數(shù)讀者會(huì)認(rèn)為這和之前氯胺酮通過促進(jìn)突觸新生發(fā)揮抗抑郁的作用機(jī)制差不多，并沒有太大的進(jìn)展。但是該研究團(tuán)隊(duì)站在以往研究進(jìn)展的“肩膀”上又向前推進(jìn)了一步。
他們發(fā)現(xiàn)氯胺酮的抗抑郁作用在3小時(shí)后就會(huì)出現(xiàn)，此時(shí)被破壞mPFC的功能性連接開始恢復(fù)，但是樹突棘的形成在氯胺酮處理3-6小時(shí)后并未增加，在12-24小時(shí)這個(gè)時(shí)間段明顯增加。這就表明樹突棘新生并不與氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用之間存在因果關(guān)系，但是有可能在氯胺酮發(fā)揮抗抑郁過程中起到維持作用。
為進(jìn)一步證實(shí)這種關(guān)系，研究人員利用光遺傳學(xué)技術(shù)將氯胺酮誘導(dǎo)新生的樹突棘消失后，其抗抑郁作用也就不存在了。
圖4 氯胺酮的快速抗抑郁作用機(jī)制圖
總的來說，本文確切發(fā)現(xiàn)恢復(fù)mPFC功能性連接與氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的因果關(guān)系，而樹突棘新生可能是參與維持氯胺酮發(fā)揮作用（圖4）。
小編的話：今天解析了兩篇文章，見識(shí)了小小的突觸，在抑郁癥中的重要作用，大家有收獲嗎？歡迎留言跟我們一起討論。
參考文獻(xiàn)：
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3. Duric, V. et al. Altered expression of synapse and glutamate related genes in post-mortem hippocampus of depressed subjects.Int. J. Neuropsychopharmacol.16,69–82 (2013)
4.Duman R S, Aghajanian G K. Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets.[J]. Science, 2012, 338(6103):68-72.
5.Sophie E. Holmes, Dustin Scheinost, Sjoerd J. Finnema，Lower synaptic density is associated with depression severity and network alterations；nature communications (2019) 10:1529.
6.R. N. Moda-Sava et al., (2019), Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation, Science, DOI: 10.1126/science.aat8078
7.Paolicelli R C , Bolasco G , Pagani F , et al. Synaptic Pruning by Microglia Is Necessary for Normal Brain Development[J]. Science, 2011, 333(6048):1456-1458.
作者信息
編譯：王果果 （brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)成員）
校審/排版：Simon （brainnews編輯部）
題圖：nibib.nih.gov
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