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川崎病血管炎介導(dǎo)的凝血功能異常， 以及冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化， 使冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此， 川崎病抗凝治療非常重要。治療指征和療程基于冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度分級(jí)， 所有川崎病患兒均需接受抗血小板治療，冠狀動(dòng)脈病變達(dá)到Ⅲ級(jí)者需接受兩種以上抗血小板藥物； Ⅳ級(jí)以上者需阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療；合并血栓形成及心肌梗死者需及早給予溶栓治療；抗凝治療療程至少需持續(xù)3個(gè)月， 如果冠狀動(dòng)脈病變持續(xù)存在需長(zhǎng)期抗凝治療。

川崎??；抗凝治療；兒童

川崎病于1967年由日本的川崎富作先生首次發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)為一系列皮膚黏膜癥狀。川崎病的病理改變?yōu)橄到y(tǒng)性血管炎，主要累及中等大小的肌性動(dòng)脈，以心臟動(dòng)脈受累最為常見，尤其是冠狀動(dòng)脈。在發(fā)達(dá)國(guó)家，川崎病所致的冠狀動(dòng)脈病變已經(jīng)成為小兒最常見的獲得性心臟病。血管炎介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙、血小板的異常激活、纖維蛋白的異常溶解以及異常的血流動(dòng)力學(xué)使冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，尤其是冠狀動(dòng)脈瘤內(nèi)易形成冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓，從而導(dǎo)致心肌梗死。研究顯示，中等或大的冠狀動(dòng)脈瘤起病不久就可以看到血栓性閉塞，發(fā)生率達(dá)16%，且78%在起病2年內(nèi)發(fā)生，部分患兒可猝死。故對(duì)于川崎病患兒，特別是合并冠狀動(dòng)脈瘤患兒的抗凝治療非常重要［1-2］。

1   凝血功能異常和冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)黾友ㄐ纬娠L(fēng)險(xiǎn)

川崎病為系統(tǒng)性血管炎， 血管炎癥造成內(nèi)皮細(xì)胞的破壞， 進(jìn)而導(dǎo)致血小板的激活以及纖維蛋白溶解異常， 這在川崎病發(fā)病后的前 3 個(gè)月， 甚至某些情況下發(fā)病后的前幾個(gè)月至 1年內(nèi)持續(xù)存在［3］。

血栓形成的初始步驟是血小板黏附于受損的血管內(nèi)皮下基質(zhì)，在動(dòng)脈系統(tǒng)的高速血流中，血小板與血管假性血友病因子結(jié)合，使血小板被激活，形態(tài)發(fā)生變化，進(jìn)而激活了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體而發(fā)生了聚集反應(yīng)。二磷酸腺苷、腎上腺素、凝血酶和血栓素A2的釋放進(jìn)一步激活血小板形成血小板血栓。隨后的血小板脫顆粒使分子釋放促進(jìn)凝血。纖維蛋白溶解作用的發(fā)生是通過蛋白酶激活的瀑布反應(yīng)最終導(dǎo)致纖溶酶對(duì)纖維蛋白的降解。在川崎病急性期，有證據(jù)表明，存在調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解作用中的因子失調(diào)，血管內(nèi)血凝塊的形成與溶解消耗了纖維蛋白溶解系統(tǒng)，同時(shí)增加了血栓形成的危險(xiǎn)性，這種情況在急性期后的很長(zhǎng)一段時(shí)間仍會(huì)存在。無(wú)論在川崎病急性炎癥期還是慢性期，纖維蛋白溶解系統(tǒng)在異常的凝血過程中都起了重要作用。合并冠狀動(dòng)脈瘤患兒的冠狀動(dòng)脈內(nèi)部由于切應(yīng)力的減少，血流變得緩慢甚至停滯易致血栓形成。在川崎病慢性期發(fā)生了血管重塑，受累的冠狀動(dòng)脈顯示了明顯的內(nèi)膜增厚，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄。通過冠狀動(dòng)脈狹窄區(qū)域的血流由于切應(yīng)力增加，使血小板被激活并產(chǎn)生聚集，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于存在持續(xù)冠狀動(dòng)脈病變的患兒，血流動(dòng)力學(xué)及凝血的異常使其發(fā)生動(dòng)脈血栓的危險(xiǎn)性大大增加。

2  川崎病的抗凝治療指征

川崎病抗凝治療的原則是預(yù)防、抑制血栓形成，并溶解血栓，增加冠狀動(dòng)脈血流，預(yù)防和解除冠狀動(dòng)脈痙攣， 降低心臟工作負(fù)擔(dān)， 分為抗血小板藥物治療、抗凝藥物治療以及溶栓治療。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組和免疫學(xué)組2012年發(fā)布的《川崎病冠狀動(dòng)脈病變的臨床處理建議》［2］，以及日本JCS聯(lián)合工作組2013年發(fā)布的《川崎病冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥診斷和治療指南》［3］，川崎病的抗凝治療指征基于冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，可總結(jié)歸納如表1。

2.1　抗血小板治療指征　川崎病血小板高聚集性狀態(tài)持續(xù)至少3個(gè)月，偶爾持續(xù)1年。因此，抗血小板治療是川崎病的基礎(chǔ)治療，所有川崎病患兒需給予抗血小板治療，根據(jù)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度不同，療程如下：（1）無(wú)冠狀動(dòng)脈合并癥（冠狀動(dòng)脈病變Ⅰ級(jí)）及急性期后冠狀動(dòng)脈病變恢復(fù)正常（冠狀動(dòng)脈病變Ⅱ級(jí)）的患兒建議應(yīng)用抗血小板藥物3個(gè)月；（2）持續(xù)合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤（冠狀動(dòng)脈病變Ⅲ級(jí)）的患者，應(yīng)持續(xù)服用低劑量的抗血小板聚集藥物，且須服用兩種抗血小板藥物。
2.2　抗凝藥物治療指征　出現(xiàn)以下1項(xiàng)者，應(yīng)聯(lián)合抗血小板藥物和抗凝劑以防止血栓性梗阻：（1）冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度Ⅳ級(jí)（含巨大冠狀動(dòng)脈瘤）、Ⅴ級(jí)者；（2）有急性心肌梗死發(fā)作病史；（3）冠狀動(dòng)脈急劇擴(kuò)張并血栓樣回聲者。
2.3　溶栓治療指征　川崎病發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈阻塞需行溶栓治療，建議在急性心肌梗死發(fā)生的12 h內(nèi)盡早用藥。目的為使阻塞冠狀動(dòng)脈再通、挽救梗死心肌、提高存活率。

3  抗凝治療的應(yīng)用

3.1　抗血小板藥物治療　由于川崎病血管炎介導(dǎo)的凝血功能異常，所有的川崎病患兒均應(yīng)接受抗血小板治療。
3.1.1　阿司匹林　阿司匹林不可逆地抑制血小板聚集的活性， 阻斷血栓素A2合成環(huán)氧合酶-1。其治療作用是不產(chǎn)生新的環(huán)氧合酶從而影響了循環(huán)中血小板所產(chǎn)生的血栓素A2的生成， 達(dá)到對(duì)血小板的抑制作用［4］。其用法用量及注意事項(xiàng)詳見表2。
3.1.2　雙嘧達(dá)莫　雙嘧達(dá)莫是磷酸二酯酶抑制劑，其抗血小板作用是通過刺激前列環(huán)素的生成并增強(qiáng)其效應(yīng)而改變血小板的激活。此外，雙嘧達(dá)莫能抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取，通過其擴(kuò)血管和血小板抑制作用調(diào)節(jié)局部血管內(nèi)濃度。其可導(dǎo)致未受累的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，使遠(yuǎn)端動(dòng)脈瘤的血流減少， 即竊血現(xiàn)象。因此， 在川崎病有持續(xù)冠狀動(dòng)脈瘤的患者中使用雙嘧達(dá)莫具有一定的危險(xiǎn)性。通常雙嘧達(dá)莫僅用于有水楊酸禁忌證或感染水痘或流感病毒需暫時(shí)停止阿司匹林治療， 以及聯(lián)合抗血小板治療時(shí)。其用法用量及注意事項(xiàng)詳見表2。
3.1.3　氯吡格雷　氯吡格雷通過選擇性地與血小板上的二磷酸腺苷受體結(jié)合，抑制二磷酸腺苷血小板的活性從而抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體化合物的活性。在有心血管或腦血管疾病的成人，該藥的單獨(dú)使用或與阿司匹林聯(lián)合使用被證實(shí)具有減少缺血發(fā)作和心肌梗死的作用。目前還沒有臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)氯吡格雷在川崎病冠狀動(dòng)脈病變中的使用價(jià)值，我國(guó)也沒有該藥的兒童適應(yīng)證，由于其在成人冠狀動(dòng)脈疾病使用中的安全性及有效性，有個(gè)別作者建議在川崎病阿司匹林導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損害及藥物過敏時(shí)可考慮嘗試［5］，根據(jù)我們中心的初步臨床經(jīng)驗(yàn)，氯吡格雷相對(duì)安全，使用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血傾向。在兒童沒有適宜劑量。
3.2　抗凝藥物治療　冠狀動(dòng)脈病變Ⅳ級(jí)及以上者在服用阿司匹林基礎(chǔ)上，需加用抗凝藥物治療。
3.2.1　華法林　華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型維生素K（VK）無(wú)法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段，而達(dá)到抗凝的目的。此外，華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓， 抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生， 有利于機(jī)體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成的血栓。冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度Ⅳ級(jí)（含巨大冠狀動(dòng)脈瘤）者需在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合華法林治療，二者聯(lián)用是安全有效的［4］。

根據(jù)我們中心的經(jīng)驗(yàn)，兒童對(duì)華法林的抗凝反應(yīng)個(gè)體差異更大， 首次給藥后， 2～7 d出現(xiàn)抗凝作用。如果要獲得快速作用， 應(yīng)該在口服華法林的同時(shí)給予肝素至少 48～72 h 。一旦國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在治療范圍內(nèi)2 d，即可停用肝素。在INR達(dá)到治療范圍 2 d內(nèi)， 應(yīng)該每天監(jiān)測(cè) INR， 然后每周監(jiān)測(cè)2～3次，持續(xù)1～2周。如果結(jié)果穩(wěn)定，可再減少監(jiān)測(cè)次數(shù)。INR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測(cè)次
數(shù)可減少到2周1次至4周1次。治療過程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎， 頻繁調(diào)整劑量會(huì)使INR波動(dòng)。如果INR連續(xù)測(cè)得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開始調(diào)整劑量，1次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。INR如超過目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5%～20%，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。用法詳見表2。
3.2.2　肝素　肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，增強(qiáng)后者對(duì)活化的Ⅱ、 Ⅸ、 Ⅹ、 Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用， 從而達(dá)到抗凝作用。肝素除有抗凝作用外， 還有促血管再生特性。一般情況下， 在加用華法林前及手術(shù)治療停用華法林時(shí)， 可短期應(yīng)用肝素， 需要根據(jù)APTT（60～90 s）用藥， 首劑50 U/kg， 維持量20 U/（kg·h），每4 h監(jiān)測(cè)1次APTT［2］。詳見表2。
3.2.3　低分子肝素　低分子肝素是由肝素在化學(xué)或酶學(xué)解聚作用所形成的片段組成。低分子肝素可以增加針對(duì)Ⅹa因子的抗凝活性， 與肝素比較還有輕微的抗凝血酶的作用。與肝素相反， 低分子肝素由于減少了與血漿蛋白、 內(nèi)皮細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞的附著而顯示出預(yù)測(cè)抗凝活性， 增加生物利用度的優(yōu)勢(shì)。不僅如此， 低分子肝素是皮下注射而不是靜脈注射， 所以僅需較少的監(jiān)測(cè)。用法詳見表2。
3.3　溶栓治療　因?yàn)樾募」Ｋ朗谴ㄆ椴」跔顒?dòng)脈病變患者首要的死亡原因，故對(duì)血栓栓塞發(fā)生心肌梗死者還要進(jìn)行溶栓治療，鏈激酶、尿激酶及組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、Abciximab靜脈溶栓均有報(bào)道。溶栓治療適用于起病12 h以內(nèi)的心肌梗死，12 h以后難以達(dá)到理想的效果［2，5］。具體藥物用法用量見表3。

溶栓治療還包括經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)（PTCR），其通過導(dǎo)管經(jīng)動(dòng)脈插入冠狀動(dòng)脈再注射溶栓劑，使冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓溶解。冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓時(shí)直接注入t-PA，術(shù)后予肝素靜點(diǎn)，小劑量的阿司匹林和華法林口服以防止血栓的形成，此過程中需監(jiān)測(cè)出血及心律失常情況。PTCR對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)的新鮮血栓有效，適用于巨大瘤內(nèi)形成的新鮮血栓， 對(duì)于血栓慢性梗阻致無(wú)癥狀性心肌梗死，溶栓劑的再通成功率降低［6］。Katayama等［7］報(bào)道1例13個(gè)月的冠狀動(dòng)脈瘤患兒左前降支閉塞， 8 h內(nèi)予尿激酶冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥（5000 U/kg
3次和7000 U/kg 1次）后，左前降支再通，但仍有血栓，予以肝素治療1周，華法林、阿司匹林和雙嘧達(dá)莫口服，4個(gè)月后血栓消失，停用華法林，繼續(xù)口服阿司匹林和雙嘧達(dá)莫，2年后無(wú)缺血癥狀發(fā)生。故溶栓后的抗凝治療也是至關(guān)重要的。目前國(guó)內(nèi)冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓術(shù)治療川崎病致冠狀動(dòng)脈阻塞的病例尚較少，初步的研究表明療效較好，其治療的最佳時(shí)間、適應(yīng)證、療效機(jī)制與療效尚須進(jìn)一步研究［8］。

綜上所述，所有川崎病患兒均需接受抗血小板治療，冠狀動(dòng)脈Ⅲ級(jí)者需接受兩種以上抗血小板藥物，Ⅳ級(jí)以上者需阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療，合并血栓形成及心肌梗死者需及早予溶栓治療，抗凝治療療程至少需持續(xù)3個(gè)月，如果冠狀動(dòng)脈病變持續(xù)存在，需長(zhǎng)期抗凝治療，川崎病冠狀動(dòng)脈病變患者長(zhǎng)期抗凝治療的最佳方案還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)和隨訪以證實(shí)。