文章來(lái)源：中華結(jié)核和呼吸雜志, 2019,42(3) : 173-175
DOI:10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 03. 005
作者：蔡紹曦 趙海金
單位：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
臨床上，支氣管哮喘（哮喘）患病率存在明顯性別差異。與男性相比，女性哮喘有其自身的特殊性和特點(diǎn)。然而臨床對(duì)于女性哮喘的危害、發(fā)病機(jī)制及管理策略尚缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，還有很多問(wèn)題尚未闡明。隨著哮喘精準(zhǔn)治療不斷進(jìn)步，女性哮喘越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。2018年全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）首次總結(jié)圍月經(jīng)期哮喘（perimenstrual asthma，PMA）的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)PMA是哮喘的一種特殊表型，傾向于重癥哮喘。本文重點(diǎn)探討女性哮喘，尤其是PMA的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀。
臨床上，支氣管哮喘（哮喘）患病率存在明顯性別差異。與男性相比，女性哮喘有其自身的特殊性和特點(diǎn)。根據(jù)女性哮喘發(fā)病年齡可區(qū)分為嬰兒/幼兒/學(xué)齡前期（喘息/哮喘）、青春期前、青春期及成年期哮喘。根據(jù)月經(jīng)初發(fā)和閉經(jīng)時(shí)間區(qū)分為青春期及育齡期（月經(jīng)初潮至絕經(jīng)前）與絕經(jīng)期哮喘。其中還包括兩類特殊類型的哮喘，妊娠期和哺乳期哮喘。2018年全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）首次總結(jié)圍月經(jīng)期哮喘（perimenstrual asthma，PMA）的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)PMA是哮喘的一種特殊表型，傾向于重癥哮喘。然而臨床對(duì)于女性哮喘的危害、發(fā)病原理及管理策略尚缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，還有很多問(wèn)題尚未闡明，比如哪些女性哮喘患者更易發(fā)生PMA，其背后的途徑是什么？臨床應(yīng)如何判斷和進(jìn)行個(gè)體化治療。隨著哮喘精準(zhǔn)治療不斷進(jìn)步，女性哮喘包括PMA，越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視，本文重點(diǎn)探討女性哮喘，尤其是PMA的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀。
哮喘發(fā)病的性別差異與年齡有關(guān)[1]。兒童時(shí)期，男孩比女孩具有更高的哮喘患病率，男孩因哮喘急性加重住院的幾率是女孩的兩倍。相比女孩，男孩哮喘表現(xiàn)為更頻繁的急性發(fā)作和更低的基礎(chǔ)肺功能。青春期間，男孩哮喘患病率降低，女孩則增加。初潮年齡提早也與哮喘發(fā)病率增高相關(guān)，以初潮為標(biāo)志，12歲前進(jìn)入青春期的女孩較12歲以后才進(jìn)入的發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)約高2倍。成年期，女性哮喘患病率同樣比男性更高；同時(shí)，女性因哮喘住院的幾率是男性的3倍，這種現(xiàn)象一直持續(xù)至更年期。此后，女性哮喘患病率開(kāi)始降低。
成人聚類分析結(jié)果[2]表明，與男性哮喘患者相比，女性患者病情更嚴(yán)重，對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗表型的發(fā)生率更高；尤其是在特應(yīng)性較低、肺功能較差的晚發(fā)型哮喘患者以及肥胖、年老的哮喘患者中，女性占比高于男性。早期歐洲重癥哮喘網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示，女性被分類為重癥哮喘的可能性約是男性的4倍。近期歐洲人群中用于預(yù)測(cè)呼吸疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物研究（U-BIOPRED）[3]發(fā)現(xiàn)，未控制重癥肥胖哮喘和肺功能正常但發(fā)作頻率更高的患者中，女性更常見(jiàn)（83.56%）。初級(jí)醫(yī)療單位研究同樣發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型哮喘和更頻繁發(fā)作哮喘中女性更多[4]。因此在常規(guī)藥物難以控制的成人哮喘患者中，性別因素非常值得臨床重視。
PMA是哮喘的一種特殊表型，最早于1931年由Frank等首先提出，其可分為月經(jīng)前期哮喘和月經(jīng)期哮喘，主要通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查和（或）肺功能指標(biāo)如最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）測(cè)定來(lái)診斷。PMA患者通常在月經(jīng)來(lái)潮前（黃體期）或月經(jīng)期間出現(xiàn)癥狀惡化、氣道反應(yīng)性增高及急救藥物使用增加的情況。PMA發(fā)生于25%~40%育齡女性哮喘患者。PMA患者年齡更大，體重指數(shù)偏高，胃食管反流發(fā)生率更高，出現(xiàn)更頻繁的哮喘發(fā)作，癥狀更難以控制，哮喘持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且可能伴有阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病。相比一般女性哮喘，PMA患者常伴有更低的用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、更多的哮喘癥狀及增加的口服糖皮質(zhì)激素和急診科就診次數(shù)[5]。
女性月經(jīng)周期主要受到黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、卵泡生成激素（Follicle-stimulating Hormone，F(xiàn)SH）、雌激素、孕酮及睪酮的調(diào)控，其分為：（1）增生期（排卵前期、卵泡期)：月經(jīng)周期第5~14 d，卵泡分泌雌激素，促進(jìn)卵泡發(fā)育直至成熟排卵；（2）分泌期（黃體期)：月經(jīng)周期第15~28 d，黃體生長(zhǎng)成熟，并分泌大量孕激素和雌激素；（3）月經(jīng)期：歷時(shí)約3~5 d，此期激素分泌急劇減少。調(diào)查發(fā)現(xiàn)哮喘患者呼吸道癥狀、氣道炎癥指標(biāo)如痰嗜酸性粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮（FeNO）和氣道反應(yīng)性在月經(jīng)周期中有顯著變化，癥狀在黃體中后期至卵泡期明顯，炎癥指標(biāo)及氣道反應(yīng)性相應(yīng)增加，癥狀在排卵期接近低谷，氣道反應(yīng)性也明顯降低。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在25~42歲年齡組的女性，月經(jīng)失調(diào)組較月經(jīng)正常組的哮喘和過(guò)敏（特應(yīng)性）的患病率更高，哮喘發(fā)作的幾率亦增加[6]。而絕經(jīng)期后接受激素替代治療的將面臨超過(guò)2倍的哮喘風(fēng)險(xiǎn)；且性激素替代治療增加了哮喘入院風(fēng)險(xiǎn)，并且替代時(shí)間越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)越高。上述支持性激素水平及調(diào)節(jié)異常與哮喘、過(guò)敏的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
研究結(jié)果顯示，PMA患者在經(jīng)期前（對(duì)比排卵期）及哮喘急性加重期（對(duì)比恢復(fù)期），血清白三烯C4（LTC4）水平明顯增高，而非PMA患者不存在類似的變化。研究也證實(shí)雄性激素（特別是睪酮）可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶活性而抑制白三烯合成。也有研究結(jié)果顯示，PMA患者黃體期血清中雌二醇及雌二醇與孕酮比例明顯增高，誘導(dǎo)痰睪酮水平上升，睪酮間接降低磷酸二酯酶活性（PDE，可降解cAMP），cAMP濃度（促進(jìn)支氣管收縮）及IL-5、IL-8等細(xì)胞因子水平顯著增加；而在卵泡期睪酮水平明顯降低，同時(shí)伴痰cAMP降低。提示PMA與性激素水平失調(diào)及氣道炎癥密切相關(guān)。
女性哮喘具有天然的Th2優(yōu)勢(shì)，雌激素可增加Th2反應(yīng)，而睪酮?jiǎng)t使其降低。實(shí)驗(yàn)室證據(jù)顯示，相對(duì)雄性小鼠，OVA誘導(dǎo)的雌性哮喘小鼠顯示更重的氣道炎癥。雌激素受體分為ERα和ERβ兩類，ERα在CD4+T細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞的表達(dá)水平更高，ERβ在B淋巴細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞有更高的表達(dá)。OVA誘導(dǎo)的哮喘模型中，與野生型小鼠相比，ERα敲除的小鼠氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性下降，ERβ敲除小鼠無(wú)明顯改變[7]。與男性重癥哮喘患者相比，女性重癥哮喘患者的記憶性Th17細(xì)胞數(shù)量更多[8]；在小鼠OVA哮喘模型中發(fā)現(xiàn)雌激素可以促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和IL17A的產(chǎn)生[8]，這可以進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥。研究結(jié)果顯示，雌激素不僅可通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞促進(jìn)2型過(guò)敏性氣道炎癥、黏液高分泌、氣道重塑及氣道高反應(yīng)[1,9]。另一方面，去睪丸的過(guò)敏性哮喘模型小鼠表達(dá)更多的嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和TSLP、IL-33及IL-13等炎性介質(zhì)；在小鼠食物中添加脫氫表雄酮（DHEA,睪酮及雌激素的前體）可降低屋塵螨誘導(dǎo)的過(guò)敏性氣道炎癥；也有證據(jù)顯示雄激素受體信號(hào)通路激活可以減輕固有淋巴細(xì)胞（ILCs）介導(dǎo)的哮喘氣道炎癥[10]。因此，性激素主要通過(guò)調(diào)節(jié)2型過(guò)敏性氣道炎癥和Th17介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞炎癥參與哮喘發(fā)病過(guò)程，支持性激素在哮喘發(fā)生與發(fā)展中扮演重要角色。
此外，女性更易發(fā)生與哮喘相關(guān)的基因多態(tài)性改變，對(duì)環(huán)境因素（如吸煙、油煙、臭氧、寵物）更敏感。近年來(lái)哮喘和肥胖的患病率同時(shí)增加，肥胖女性發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)2倍，這提示女性哮喘可能與女性超重有關(guān)，但其確切機(jī)制尚未明確。
女性哮喘的治療基本思路仍然遵循哮喘防治指南、階梯治療和綜合管理策略。基于女性哮喘的特殊性，臨床管理應(yīng)予重視并制訂個(gè)體化管理方案。
1．糖皮質(zhì)激素：
糖皮質(zhì)激素仍然是PMA治療的基本方案。然而，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，PMA患者容易對(duì)激素治療產(chǎn)生抵抗，更可能使用全身性糖皮質(zhì)激素，使用劑量更高和使用頻率更頻繁，且使用更高劑量β2受體激動(dòng)劑。
2．白三烯受體拮抗劑（LTRA）：
LTRA可能有助于減輕PMA患者的氣流阻塞并改善哮喘控制，2018年GINA也推薦應(yīng)用于PMA的治療。但目前的證據(jù)主要來(lái)源于小樣本研究，其治療的時(shí)機(jī)及療程尚有待進(jìn)一步探討。
3．性激素干預(yù)：
主要包括口服避孕藥、肌注孕酮、戈舍瑞林和DHEA或硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）。
（1）口服避孕藥治療效果尚不確定。
一方面研究結(jié)果顯示因口服避孕藥，每年哮喘的風(fēng)險(xiǎn)將下降7%，戊酸雌二醇/地諾孕素（E2V/DNG）或口服避孕藥，可能通過(guò)無(wú)激素間隔（HFI）來(lái)顯著改善PMA；也有研究結(jié)果顯示口服避孕藥增加哮喘的發(fā)生率，這種差異可能與年齡、哮喘史、體重指數(shù)等有關(guān)，提示未來(lái)需進(jìn)一步研究來(lái)明確口服避孕藥的有效性。
（2）肌注孕酮（100 mg,1次/d或者600 mg,2次/周）用于常規(guī)治療無(wú)效、危及生命的PMA。（3）戈舍瑞林可以抑制垂體促性腺激素的分泌使停經(jīng)，也用于常規(guī)針對(duì)PMA治療無(wú)效的患者。
（4）DHEA或DHEAS可用于治療PMA，尤其是重度PMA。DHEAS水平在哮喘或特應(yīng)性皮炎患者的水平較低，在ICS劑量依賴患者中水平下降。血清DHEAS檢測(cè)有利于判斷是否采用DHEA/DHEAS替代療法。DHEA可通過(guò)增加女性循環(huán)雄激素水平，抑制重癥哮喘氣道高反應(yīng)性及氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥等多種機(jī)制發(fā)揮作用。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，DHEA（200 mg,口服,1次/d，療程為7~9個(gè)月）可以減少激素的劑量，無(wú)明顯的不良反應(yīng)（在SLE治療時(shí)僅出現(xiàn)輕度痤瘡）。但是長(zhǎng)期全身使用DHEA，可能會(huì)引起慢性心力衰竭。6周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明霧化吸入DHEAS（非DHEA）顯著改善中重度哮喘患者控制水平。提示吸入性DHEA/DHEAS可成為未來(lái)重度PMA治療策略，但仍需進(jìn)一步研究。
妊娠/哺乳期哮喘治療仍遵循指南以維持最佳控制，兼顧安全性。
2018年GINA指出孕期哮喘管理的目標(biāo)在于優(yōu)化預(yù)后，減少風(fēng)險(xiǎn)。鑒于目前的證據(jù)，使用藥物將哮喘癥狀控制良好以及防止惡化是合理的選擇。另外妊娠后哮喘患者中約三分之一病情會(huì)加重，這可能與病毒感染及用藥依從性降低有關(guān)，但這些患者的臨床特征、預(yù)后判斷的指標(biāo)及藥物選擇仍需深入探討。
女性哮喘發(fā)病受性激素水平、體重、月經(jīng)周期等因素影響，性激素可以通過(guò)多條途徑參與哮喘發(fā)病過(guò)程，成人女性哮喘患者更可能表現(xiàn)為重癥哮喘。
靶向雌激素/雄激素應(yīng)是女性哮喘精準(zhǔn)治療發(fā)展的重要方向，同時(shí)需要重視女性哮喘長(zhǎng)期規(guī)范管理，包括妊娠期、PMA及絕經(jīng)期哮喘的治療。
未來(lái)將通過(guò)動(dòng)物模型及男、女不同的哮喘臨床表型，深入闡明性激素信號(hào)如何啟動(dòng)及調(diào)節(jié)哮喘氣道炎癥，與其他關(guān)鍵炎癥通路如何交互影響，尋求預(yù)測(cè)女性哮喘療效及預(yù)后的生物標(biāo)志物，以進(jìn)一步確定干預(yù)性激素途徑的可行性和安全性，制定個(gè)體化管理方案。
參考文獻(xiàn)（略）
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