作者:中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)
通信作者:唐神結(jié),首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所;李亮,中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心;姚嵐,同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院
引用本文: 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 利奈唑胺抗結(jié)核治療專(zhuān)家共識(shí)(2022年版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2022, 45(10): 988-995. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220320-00220.
利奈唑胺是治療耐多藥結(jié)核的核心藥物。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)發(fā)布了《利奈唑胺抗結(jié)核治療專(zhuān)家共識(shí)》。隨著利奈唑胺在臨床廣泛使用、臨床醫(yī)生對(duì)利奈唑胺認(rèn)識(shí)的提高以及研究取得更多進(jìn)展,中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)再次組織專(zhuān)家對(duì)此共識(shí)進(jìn)行了更新,形成《利奈唑胺抗結(jié)核治療專(zhuān)家共識(shí)(2022年版)》,以期對(duì)臨床工作發(fā)揮指導(dǎo)作用。共識(shí)中包含了利奈唑胺的分子結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制、藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床應(yīng)用研究、適應(yīng)證、禁忌證及相對(duì)禁忌證、劑量、用法及化療方案的制定、不良反應(yīng)和臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)幾部分。這一版更新了利奈唑胺的耐藥機(jī)制,并根據(jù)推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制訂及評(píng)價(jià)(GRADE)方法對(duì)醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)級(jí)和進(jìn)行推薦。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)《2021年全球結(jié)核病報(bào)告》,估算全球每年新發(fā)結(jié)核病患者約為990萬(wàn)例,中國(guó)患者占8.5%,約84.2萬(wàn)例,排名第二;2020年全球經(jīng)細(xì)菌學(xué)確診的肺結(jié)核占總患者的59%,中國(guó)為55%;全球新發(fā)細(xì)菌學(xué)確定的利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin resistant tuberculosis,RR-TB)為15.8萬(wàn)例,中國(guó)約1.6萬(wàn)例,也位居世界第二[1]。全球范圍內(nèi),結(jié)核病仍然是導(dǎo)致死亡的十大原因之一。近年來(lái),利奈唑胺在治療耐多藥結(jié)核病(multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)和利福平耐藥結(jié)核病中的作用進(jìn)一步得到了國(guó)際、國(guó)內(nèi)專(zhuān)家的肯定?!?019 WHO綜合指南:耐藥結(jié)核病的治療》[2]及《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專(zhuān)家共識(shí)(2019年版)》[3]中將其列為長(zhǎng)療程方案中A組首選藥物。2018年,中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)曾發(fā)布了《利奈唑胺抗結(jié)核治療專(zhuān)家共識(shí)》[4],該共識(shí)對(duì)指導(dǎo)利奈唑胺在結(jié)核病中的臨床應(yīng)用起到了重要作用。近年來(lái),隨著利奈唑胺在臨床使用越來(lái)越廣、臨床醫(yī)生對(duì)利奈唑胺認(rèn)識(shí)的提高以及利奈唑胺的研究進(jìn)展,需要對(duì)《利奈唑胺抗結(jié)核治療專(zhuān)家共識(shí)》進(jìn)行修改與完善。鑒于此,中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)組織專(zhuān)家對(duì)此進(jìn)行了更新,以供國(guó)內(nèi)同道借鑒。本共識(shí)采用WHO推薦的推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制訂及評(píng)價(jià)(GRADE)方法對(duì)醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)級(jí)和推薦,強(qiáng)烈推薦(1級(jí))明確顯示干預(yù)措施利大于弊,有條件性推薦(2級(jí))提示利弊不確定或無(wú)論證據(jù)級(jí)別的高低均顯示利弊相當(dāng)。證據(jù)質(zhì)量及其定義如下。高質(zhì)量(A):對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值非常確信,估計(jì)值接近真實(shí)值,進(jìn)一步研究基本不改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。中等質(zhì)量(B):對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度中等,估計(jì)值有可能接近真實(shí)值,但仍存在二者不相同的可能性,進(jìn)一步研究有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。低質(zhì)量(C):對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度有限,估計(jì)值與真實(shí)值可能不同,進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。極低質(zhì)量(D):對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值不能確信,估計(jì)值與真實(shí)值很可能完全不同,進(jìn)一步研究有可能不確定該估計(jì)效應(yīng)值的可信度。
一、分子結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制
利奈唑胺屬惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥物。利奈唑胺化學(xué)名稱(chēng):(S)-N[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-惡唑烷基]甲基]-乙酰胺,分子式為C16H20FN3O4,相對(duì)分子質(zhì)量為337.35。2007年12月,我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)利奈唑胺上市,適用于革蘭陽(yáng)性球菌感染。
利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑,與結(jié)核分枝桿菌核糖體50S亞基結(jié)合,抑制mRNA與核糖體連接,阻止70S起始復(fù)合物的形成,從而在翻譯的早期階段抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[5, 6]。由于該藥獨(dú)特的作用部位和方式,故與其他的蛋白質(zhì)合成抑制劑間無(wú)交叉耐藥發(fā)生,與常用的抗結(jié)核藥物之間無(wú)交叉耐藥性,在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生[4,7]。由于人類(lèi)線(xiàn)粒體核糖體RNA與細(xì)菌核糖體靶點(diǎn)具有同源結(jié)構(gòu),利奈唑胺還可與人線(xiàn)粒體結(jié)合并抑制蛋白質(zhì)合成,這是臨床使用中的毒性機(jī)制[8, 9]。在我國(guó)的耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)菌株中利奈唑胺的耐藥率達(dá)10.8%,在廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensive drug resistant tuberculosis,XDR-TB)中則高達(dá)60%[10],rplC和rrl基因的突變可能與結(jié)核分枝桿菌對(duì)利奈唑胺的耐藥性相關(guān)[10, 11, 12, 13, 14, 15]。
二、藥效學(xué)研究
大量體外實(shí)驗(yàn)研究顯示,利奈唑胺具有較強(qiáng)的抗分枝桿菌作用,其抗結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)值為0.125~1.000 mg/L,對(duì)敏感菌株和耐藥菌株均具有同等的抗菌活性,對(duì)快速增殖菌和靜止期菌群均具有抗菌作用[16, 17, 18]。在體外中空纖維感染模型和動(dòng)物模型中進(jìn)行實(shí)驗(yàn),利奈唑胺和貝達(dá)喹啉聯(lián)合使用對(duì)H37Rv和18b菌株在兩種代謝狀態(tài)下(對(duì)數(shù)期和持留期)有協(xié)同殺菌作用[19]。除了殺菌作用外,利奈唑胺對(duì)感染免疫反應(yīng)的各個(gè)方面也有影響[20]。體外和臨床前的證據(jù)表明,利奈唑胺在內(nèi)毒素或病原體的刺激下抑制免疫細(xì)胞的吞噬能力、細(xì)胞因子的合成和分泌以及免疫相關(guān)基因在mRNA水平的表達(dá)。利奈唑胺的免疫調(diào)節(jié)作用不僅可以減輕感染時(shí)促炎細(xì)胞因子過(guò)度或長(zhǎng)時(shí)間釋放所引起的炎癥損傷,而且可以用于減輕非感染性炎癥的癥狀。
利奈唑胺的24 h內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC0~24)達(dá)到96 mg·h-1·L-1閾值時(shí),線(xiàn)粒體酶基因抑制達(dá)到50%[21],產(chǎn)生毒性作用。利用中空纖維感染模型研究發(fā)現(xiàn),利奈唑胺最佳的分枝桿菌滅菌活性與AUC0~24/MIC相關(guān),該比值為119時(shí)達(dá)到了最佳的微生物殺滅效果[22]。在利奈唑胺劑量為300和600 mg/d(或每隔1 d使用2倍的該劑量)時(shí),分別在87%和>99%的患者中實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。但300 mg/d未達(dá)到與利奈唑胺毒性相關(guān)的AUC0~24,600 mg/d時(shí)<20%的受試者中達(dá)到該毒性相關(guān)劑量[22]。這提示利奈唑胺300 mg/d表現(xiàn)良好,我們可以進(jìn)一步在試驗(yàn)中探討最佳劑量。
三、藥代動(dòng)力學(xué)研究
利奈唑胺口服吸收迅速、完全,600 mg/d、每12小時(shí)1次,0.5~2.0 h達(dá)峰,峰值血清濃度為10.3~14.7 mg/L[4]。食物的存在不影響其吸收,與氫氧化鎂和氫氧化鋁等抗酸劑合用對(duì)口服吸收沒(méi)有影響,因此在臨床癥狀穩(wěn)定的患者中給藥途徑可以從靜脈注射改為口服??诜芜虬返纳锢枚冉咏?00%[5, 6],并顯示出良好的組織滲透性,在肺泡上皮表面襯液、支氣管黏膜、干酪樣肉芽腫和腦脊液中濃度高[5,23, 24, 25]。在病變骨組織、膿液和肉芽組織樣本中濃度也較高[26, 27]。利奈唑胺的血漿蛋白結(jié)合水平約為31%,分布體積接近全身含水量40~50 L,血漿半衰期為3.4~7.4 h。約65%的藥物通過(guò)非腎臟清除,成為無(wú)活性代謝物,即氨基乙氧基乙酸代謝物(A)和羥乙基氨基乙酸代謝物(B)。約30%的藥物在尿液中以原型排泄,約50%作為無(wú)活性代謝物隨尿排出。細(xì)胞色素酶P450在利奈唑胺代謝中起次要作用。老年患者、輕中度肝損害或慢性腎功能衰竭患者的利奈唑胺血漿濃度與健康或年輕志愿者相似,因此無(wú)需調(diào)整劑量。但許多研究發(fā)現(xiàn)肌酐清除率降低是血液學(xué)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)腎功能不全患者,利奈唑胺的二種主要代謝產(chǎn)物可能會(huì)產(chǎn)生蓄積,且隨腎功能不全的嚴(yán)重程度增加而增加,但蓄積的臨床意義未知。因此,建議對(duì)嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)仔細(xì)評(píng)估。兒童利奈唑胺的清除率高于成人,導(dǎo)致兒童每公斤體重對(duì)藥物的日劑量要求更高[6,28]。利奈唑胺表現(xiàn)出非線(xiàn)性的藥代動(dòng)力學(xué)[29],因此基于劑量的分析不能準(zhǔn)確反映利奈唑胺的暴露-反應(yīng)關(guān)系。利奈唑胺的治療窗口窄,通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)可以分析利奈唑胺的個(gè)體最佳藥物劑量[2,8,28,30]。目前已有簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)的測(cè)試(如唾液樣本)方法用于利奈唑胺的TDM[31, 32, 33]。
四、臨床應(yīng)用研究
1. 利奈唑胺治療MDR/XDR-TB的有效性評(píng)估:薈萃分析結(jié)果顯示,利奈唑胺治療組的治療成功率為77.36%(95%CI 71.38%~82.83%),痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為88.45%(95%CI 83.82%~92.38%)[7,34]。在XDR-TB患者中,利奈唑胺治療組的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率和治療成功率也分別達(dá)到93.2%和67.4%[35]。一項(xiàng)評(píng)估患者治療成功或死亡與單個(gè)藥物使用關(guān)系的薈萃分析顯示,利奈唑胺的使用與治療成功呈正相關(guān),也與降低病死率顯著相關(guān)[36]。但是含利奈唑胺的方案治療成功率僅為77.36%(95%CI 71.38%~82.83%,P=0.036 5),遠(yuǎn)低于痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率,這可能和失訪(fǎng)、治療失敗、因不良反應(yīng)而停藥及復(fù)發(fā)有關(guān)[34]。我國(guó)的一項(xiàng)回顧分析顯示,使用含利奈唑胺的方案可以使XDR-TB患者獲得良好治療結(jié)果的可能性幾乎高出27倍[37];另一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示,使用含利奈唑胺治療方案的耐多藥結(jié)核性腦膜炎患者的病死率顯著低于對(duì)照組[38]。
基于一項(xiàng)南非的臨床研究[39],2020年的WHO結(jié)核病整合指南中推薦,在實(shí)施性研究的條件下對(duì)氟喹諾酮類(lèi)耐藥的、既往未暴露于貝達(dá)喹啉和利奈唑胺或暴露時(shí)間短于2周的MDR/RR-TB患者,可使用療程 6~9個(gè)月的BPaL(貝達(dá)喹啉、普瑞瑪尼、利奈唑胺)方案[40]。這個(gè)方案在全球范圍內(nèi)不能作為常規(guī)方案使用,仍需要更多療效和安全性方面的證據(jù)。對(duì)于無(wú)法根據(jù)WHO現(xiàn)有建議制定有效方案的患者,BPaL方案可作為最后手段。該方案也可以用于符合條件的HIV感染患者。
對(duì)肺外結(jié)核,我國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),含利奈唑胺方案治療治療術(shù)后耐多藥脊柱結(jié)核患者,成功率為12/16,治療失敗率為4/16,植骨融合率為13/16,臨床療效確切[41]。
2.利奈唑胺治療MDR/XDR-TB的安全性評(píng)價(jià):利奈唑胺長(zhǎng)期使用的安全性和耐受性仍是值得關(guān)注的問(wèn)題。耐多藥治療的不良事件檢測(cè)報(bào)告顯示[42],利奈唑胺相關(guān)不良事件依次為:周?chē)窠?jīng)病變(40.2%,括號(hào)內(nèi)為發(fā)生率,下同)、貧血(26.1%)、視神經(jīng)病變(5.4%)、腎功能衰竭(5.4%)、骨髓抑制(3.3%)和血小板減少(3.3%),少見(jiàn)不良事件有胰腺炎、腹瀉、低鉀血癥、惡心嘔吐、念珠菌病、鼻出血、聽(tīng)力下降、肝毒性、胎動(dòng)增加、高乳酸和皮疹[43, 44]。因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停用利奈唑胺的比例為14.1%[45]。多篇文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)病變?yōu)椴豢赡嫘?sup>[8,28],但神經(jīng)病變和使用劑量、治療時(shí)間及累積劑量的相關(guān)性仍未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)[28,46]。利奈唑胺骨髓抑制多與高劑量使用相關(guān)[34]。
3. 利奈唑胺治療MDR/XDR-TB的劑量和療程:目前關(guān)于利奈唑胺的劑量和療程尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺的療程為1~36個(gè)月,劑量有300~1 200 mg/d,世衛(wèi)組織推薦至少使用6個(gè)月,全程使用更能獲益[2,40,47]。600 mg/d的劑量似乎在療效和毒性之間取得平衡,但尚無(wú)定論[48, 49]。也有作者認(rèn)為強(qiáng)化期使用利奈唑胺1 200 mg/d能獲得較高的早期殺菌活性,但該劑量與毒性顯著相關(guān)[50]。減少利奈唑胺的劑量可降低骨髓抑制的發(fā)生率,但不能降低神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率[35]。有條件的地區(qū),可以通過(guò)對(duì)利奈唑胺的血藥濃度監(jiān)測(cè),來(lái)確定最佳個(gè)體給藥劑量[2,8,28,30,50]。
4. 利奈唑胺在結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis,TBM)中的應(yīng)用:目前,利奈唑胺治療結(jié)核性腦膜炎的臨床證據(jù)有限,合適的劑量與療程尚未確定?!?019中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》推薦強(qiáng)化期的抗結(jié)核治療采用利奈唑胺靜脈使用,可能使重癥患者獲益[51]?;仡櫺匝芯刻崾荆谥匕Y結(jié)核性腦膜炎及兒童結(jié)核性腦膜炎中加用利奈唑胺可獲益[52, 53]。
5.利奈唑胺在特殊人群中的應(yīng)用:老年人和10~14歲的兒童使用利奈唑胺比較安全[2, 3, 4,40,47]。在兒童中長(zhǎng)期使用(>28 d)利奈唑胺的報(bào)道較少[54, 55]。有報(bào)道利奈唑胺用于年齡<10歲的兒童(中位年齡為3.6歲),中位治療時(shí)間13個(gè)月,達(dá)到93%的無(wú)復(fù)發(fā)率[56]。在患兒中長(zhǎng)期使用利奈唑胺時(shí)需特別關(guān)注藥物不良反應(yīng)[57]。有作者對(duì)31例平均年齡為7.27歲(28 d~17歲)的結(jié)核患者中使用利奈唑胺,平均使用時(shí)間為8.85個(gè)月[9]。有13例(42%)患者的不良事件很有可能或明確與利奈唑胺相關(guān),包括消化系統(tǒng)癥狀、血液學(xué)毒性、神經(jīng)病變和乳酸性酸中毒,但未觀察到肝腎毒性。當(dāng)利奈唑胺劑量增加到1 200 mg/d時(shí),有2例患兒出現(xiàn)危及生命的乳酸性酸中毒,在利奈唑胺停藥后均恢復(fù)正常??紤]到利奈唑胺的血液學(xué)毒性和周?chē)窠?jīng)病變,孕婦應(yīng)避免使用[14]。
五、適應(yīng)證
根據(jù)以上的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果,結(jié)合WHO及我國(guó)相關(guān)指南[2, 3, 4,40,47],利奈唑胺的治療適應(yīng)證如下。
利奈唑胺可用于:(1)RR/MDR-TB、準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB)、XDR-TB[58]的治療方案中,而且為長(zhǎng)療程方案的治療核心藥物。(2)耐藥TBM、病原學(xué)確診或臨床高度懷疑的重癥TBM(明顯的意識(shí)障礙、持續(xù)高熱及反復(fù)驚厥、頑固性顱高壓、腦膜腦炎型、脊髓型)或常規(guī)抗結(jié)核方案治療效果不佳的難治性TBM。
推薦意見(jiàn)1:利奈唑胺可用于耐藥肺結(jié)核及肺外結(jié)核病的治療(1A)。
推薦意見(jiàn)2:利奈唑胺可用于耐藥、重癥和難治性結(jié)核性腦膜炎的治療(1B)。
六、禁忌證及相對(duì)禁忌證
參照WHO相關(guān)指南[2,40,47],利奈唑胺的禁忌證及相對(duì)禁忌證如下:
1.禁忌證:(1)對(duì)利奈唑胺或本品含有的其他成分過(guò)敏者;(2)正在使用任何能抑制單胺氧化酶A或B的藥物(如苯乙肼、異卡波肼)的患者,或2周內(nèi)曾經(jīng)使用過(guò)這類(lèi)藥物的患者。(3)利奈唑胺與5-羥色胺類(lèi)制劑(5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、哌替啶或丁螺環(huán)酮)同時(shí)使用可能會(huì)引起5-羥色胺綜合征,列為禁忌[59, 60]。
推薦意見(jiàn)3:利奈唑胺過(guò)敏者禁用(1A);2周內(nèi)使用過(guò)單胺氧化酶抑制劑的患者禁用(1B);使用5-羥色胺類(lèi)制劑的患者禁用(1B)。
2.相對(duì)禁忌證:(1)利奈唑胺有引起骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn),如果有潛在的骨髓抑制性病變,如造血系統(tǒng)疾病、腫瘤化療后,或明顯的白細(xì)胞和血小板減少,或中重度貧血;(2)利奈唑胺可引起視神經(jīng)炎,患者如果存在視力損害、視物模糊、視野缺損等情況,需經(jīng)眼科專(zhuān)家評(píng)估后方可使用;(3)利奈唑胺不建議用于妊娠婦女,只有潛在的益處超過(guò)對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí),才考慮使用;(4)哺乳期婦女;(5)利奈唑胺有引起驚厥的報(bào)道,有癲癇發(fā)作病史的患者需慎用;(6)利奈唑胺有增壓作用,因此慎用于高血壓未控制的患者、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的患者和使用以下任何藥物的患者:直接或間接擬交感神經(jīng)藥物(如偽麻黃堿)、血管加壓藥物(如:腎上腺素、去甲腎上腺素),多巴胺類(lèi)藥物(如:多巴胺、多巴酚丁胺)。
推薦意見(jiàn)4:有以下情況的患者慎用利奈唑胺:骨髓抑制、視神經(jīng)炎、癲癇病史、血壓升高風(fēng)險(xiǎn)、孕婦及哺乳期婦女(1B)。
七、劑量、用法及化療方案的制定
(一)劑量與用法
根據(jù)WHO和我國(guó)相關(guān)指南以及臨床研究資料,建議利奈唑胺劑量和用法如下。
1.成人RR/MDR-TB、pre-XDR-TB及XDR-TB:(1)降階梯療法:利奈唑胺初始劑量為600 mg/次、2次/d,4~6周后減量為600 mg/次、1次/d;如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)還時(shí)可減為300 mg/d,甚至停用;口服或靜脈滴注均可,可同時(shí)服用維生素B6 50~100 mg/d以預(yù)防血細(xì)胞減少;總療程為9~24個(gè)月。(2)中低劑量療法:利奈唑胺劑量為600 mg/d,如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)可減為300 mg/d,甚至停用;口服或靜脈滴注均可,可同時(shí)服用維生素B6;總療程為9~24個(gè)月[2, 3, 4,40]。
2.兒童RR/MDR-TB、pre-XDR-TB及XDR-TB:12歲以上兒童建議的利奈唑胺劑量為10 mg·kg-1·次-1,每8小時(shí)1次,不宜超過(guò)900 mg/d;10~12歲兒童建議的利奈唑胺劑量為10 mg·kg-1·次-1,1次/12 h,不宜超過(guò)600 mg/d;總療程為9~24個(gè)月[2, 3, 4,40]??诜蜢o脈滴注均可。
3.耐藥、重癥及難治性TBM:RR/MDR-TB、pre-XDR-TB及XDR-TB參照以上推薦劑量和療程。利奈唑胺治療重癥及難治性TBM的推薦劑量為:成人、12歲及以上兒童患者建議給予利奈唑胺600 mg、每12小時(shí)1次,靜脈滴注或口服600 mg/次,2次/d;10~12歲兒童建議按10 mg·kg-1·次-1,每8小時(shí)1次,靜脈滴注或口服,不宜超過(guò)600 mg/d。總療程不超過(guò)2個(gè)月[51, 52]。
推薦意見(jiàn)5:成人用于耐多藥結(jié)核可采用降階梯療法或中低劑量療法(1B);>10歲兒童可使用利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核,使用劑量根據(jù)公斤體重?fù)Q算(1B);重癥及難治性TBM患者可短期使用利奈唑胺(1B);合并乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、腎功能不全、輕中度肝功能異常、人免疫缺陷病毒抗體陽(yáng)性及老年患者(≥65歲)患者使用利奈唑胺時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量(1B)。
(二)化療方案的制定
依據(jù)WHO和我國(guó)指南,在具有可靠藥敏試驗(yàn)結(jié)果的情況下,利奈唑胺應(yīng)與至少3種對(duì)患者分離菌株具有體外敏感性的藥物聯(lián)合組成化療方案。在缺乏可靠藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí),利奈唑胺至少與4種可能敏感或從未使用過(guò)的藥物聯(lián)合組成化療方案。利奈唑胺不可單獨(dú)添加至一種已經(jīng)失敗的化學(xué)治療方案中。
八、不良反應(yīng)
利奈唑胺常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)、骨髓抑制(血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少)及周?chē)窠?jīng)炎和視神經(jīng)炎。骨髓抑制可較嚴(yán)重,甚至威脅生命,減少劑量或停藥后可逆。周?chē)窠?jīng)炎和視神經(jīng)炎在減少劑量或停藥后恢復(fù)慢。少見(jiàn)的不良反應(yīng)有:前庭功能毒性(耳鳴、眩暈)、抑郁、乳酸性酸中毒、腹瀉、頭痛、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、味覺(jué)改變、肝功能異常(包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶及總膽紅素升高等)、腎功能損害及5-羥色胺綜合征等。
推薦意見(jiàn)6:利奈唑胺常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及周?chē)窠?jīng)炎和視神經(jīng)炎,肝腎功能損害少見(jiàn)(1A)。
九、臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)
1.用藥前需告知利奈唑胺的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。
2.制定方案時(shí)需經(jīng)專(zhuān)家組討論,強(qiáng)調(diào)必須聯(lián)合用藥,切忌單獨(dú)加藥。
3.用藥需在結(jié)核病專(zhuān)科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用,并實(shí)施直接面試下督導(dǎo)(DOT)或針對(duì)耐多藥結(jié)核病患者的DOT-plus管理策略。
4.用藥1個(gè)月內(nèi)需每周監(jiān)測(cè)血常規(guī),以后每2周復(fù)查1次血常規(guī)。如貧血和白細(xì)胞血小板減少進(jìn)行性加重,則減量使用或停藥,并密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。
5.治療前常規(guī)行視力檢查,治療中監(jiān)測(cè)視力、視野變化。若出現(xiàn)視力減退或視野縮小應(yīng)減量使用或停用,并至眼科就診。
6. 利奈唑胺是一種可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑,與類(lèi)腎上腺素能類(lèi)(擬交感神經(jīng))藥物有潛在的相互作用,可引起加壓,應(yīng)避免合用含鹽酸偽麻黃堿或鹽酸苯丙醇胺的藥物。也應(yīng)避免使用酪胺含量高的食物或飲料。
7. 利奈唑胺聯(lián)合使用選擇性5-羥色胺類(lèi)藥物時(shí)可能增加5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。禁止合并應(yīng)用5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥物、5-羥色胺及5-羥色胺受體激動(dòng)劑等藥物。
8.在應(yīng)用利奈唑胺過(guò)程中,若患者反復(fù)出現(xiàn)惡心和嘔吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血癥,需要立即進(jìn)行檢查,以排除乳酸性酸中毒。
9.長(zhǎng)期使用時(shí)需注意引起的二重感染,如偽膜性腸炎。
10.利奈唑胺可引起周?chē)窠?jīng)炎和視神經(jīng)炎,在與有相同不良反應(yīng)的結(jié)核藥物(如高劑量異煙肼、丙硫異煙胺及乙胺丁醇等)同時(shí)使用時(shí),尤應(yīng)注意觀察和監(jiān)測(cè)。出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科、眼科協(xié)助治療,并調(diào)整使用劑量。有條件的地區(qū)可以實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)。
11.在利奈唑胺治療期間,應(yīng)按照規(guī)范定期檢查痰涂片和痰培養(yǎng),監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果,定期復(fù)查X線(xiàn)胸片或胸部CT。
在臨床上,利奈唑胺長(zhǎng)期使用時(shí)的有效性和安全性是最被關(guān)注的問(wèn)題。這需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的專(zhuān)家們一起通力合作,探索出最佳治療劑量和療程,在保證治療療效的基礎(chǔ)上力求不良反應(yīng)最小。最后,希望在下一次修訂時(shí)有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提供參考。
編寫(xiě)組專(zhuān)家(單位按拼音排序,專(zhuān)家按姓氏拼音排序):
成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心(吳桂輝);重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心(嚴(yán)曉峰、楊松);重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(郭述良、彭麗);廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇);哈爾濱市胸科醫(yī)院(郭春輝、紀(jì)濱英、王蓮芝);杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院(徐金田);杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院(蔡青山);昆明市第三人民醫(yī)院(李明武);深圳市第三人民醫(yī)院(鄧國(guó)防);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(丁衛(wèi)民、杜建、高孟秋、黃學(xué)銳、李亮、劉宇紅、陸宇、馬麗萍、聶理會(huì)、唐神結(jié));蘇州市第五人民醫(yī)院(吳妹英);天津市海河醫(yī)院(吳琦);同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(顧瑾、郝曉暉、劉一典、姚嵐);武漢市肺科醫(yī)院(杜鵑、袁保東)
參考文獻(xiàn)(略)
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