肝癌是我國發(fā)病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤，全球每年超過一半的新發(fā)和死亡肝癌病例發(fā)生在中國，約85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染的背景。臨床上，有些肝癌患者療效較好，而有些患者即便接受了規(guī)范治療，療效依然很差，說明這背后肯定存在某些尚未被發(fā)現(xiàn)的原因。為更接近“肝癌的真相”，我國的醫(yī)學(xué)專家和科學(xué)家們不斷進(jìn)行著探索和研究。
2019年10月，國際頂級生物醫(yī)學(xué)期刊《Cell》在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)（中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士團(tuán)隊(duì)的最新成果“乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌的整合蛋白質(zhì)基因組學(xué)特征”。該研究借助大規(guī)模的蛋白質(zhì)基因組平臺，以高質(zhì)量的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)，充分結(jié)合基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，首次實(shí)現(xiàn)了對乙肝相關(guān)肝癌的多組學(xué)、多層次、多維度的系統(tǒng)性分析，為更深入地探索肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制及指導(dǎo)肝癌的個體化精準(zhǔn)診療帶來了新的希望。
樊嘉院士等通過團(tuán)隊(duì)合作，利用159例手術(shù)切除的肝癌樣本，全面檢測和分析了基因突變譜、拷貝數(shù)變異、表達(dá)譜、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組，通過關(guān)聯(lián)分析與生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，全面解析了乙肝相關(guān)肝癌分子特征和發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。
該研究是國際首次對乙肝相關(guān)肝癌的大樣本全景式多層次分析，研究所產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大肝癌臨床與基礎(chǔ)研究者提供支持，從而有力推動肝癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。
經(jīng)多組學(xué)聯(lián)合分析，該研究將肝癌患者分為三個亞型——代謝驅(qū)動型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動型，且不同亞型患者的臨床預(yù)后和潛在治療靶點(diǎn)顯著不同，代謝驅(qū)動型肝癌患者的預(yù)后相對較好，而增殖驅(qū)動型肝癌患者的預(yù)后最差。這種新的分子分型對于患者預(yù)后的判斷價(jià)值甚至超過了臨床上常用TNM分期，有望為肝癌的預(yù)后判斷、分子分型和個性化治療提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。
西方國家的肝癌多由丙肝病毒感染和脂肪性肝病誘發(fā)，而我國85％的肝癌患者存在乙肝病毒感染。本次研究發(fā)現(xiàn)，我國肝癌的突變譜與西方國家不同，故需要基于中國人的數(shù)據(jù)開展臨床研究，方能取得更好的療效。
據(jù)樊嘉院士介紹，中藥的不當(dāng)使用與肝癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性。本次研究發(fā)現(xiàn)，35%的肝癌樣本中含有馬兜鈴酸誘導(dǎo)的基因突變“指紋”，蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)也檢測到了由馬兜鈴酸基因突變“指紋”編碼的變異蛋白。而且，馬兜鈴酸的突變“指紋”與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）增高和微環(huán)境免疫耐受顯著相關(guān)，提示免疫治療對該類肝癌患者的潛在臨床價(jià)值?？紤]到馬兜鈴酸的肝癌致癌作用，應(yīng)謹(jǐn)慎使用含有馬兜鈴酸的中草藥。
該研究還發(fā)現(xiàn)，肝癌mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)的相關(guān)性僅為0.54，約20%蛋白質(zhì)對基因拷貝數(shù)變異產(chǎn)生了顯著的對沖效應(yīng)，既對多組學(xué)數(shù)據(jù)之間的不一致提出了可能的解釋，又證明了多組學(xué)聯(lián)合分析的科學(xué)價(jià)值。
該研究通過全面檢測和分析基因突變譜、拷貝數(shù)變異、表達(dá)譜、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組，繪制了乙肝相關(guān)肝癌的分子特征全景圖，為國際首創(chuàng)。
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