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帕金森病(PD)是一種隱匿起病、緩慢進(jìn)展的神經(jīng)變性病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢(shì)步態(tài)平衡障礙。神經(jīng)病理改變主要是以黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元選擇性變性、缺失，神經(jīng)膠質(zhì)增生，神經(jīng)元α-突觸共核蛋白(α-Syn)沉積和出現(xiàn)路易小體(LB)為特征。帕金森病早期癥狀并不典型，明確診斷困難，當(dāng)出現(xiàn)典型運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)，疾病已進(jìn)展至中晚期，對(duì)患者日常生活和工作均產(chǎn)生明顯影響；而且帕金森病進(jìn)展速度與發(fā)病時(shí)間并不呈線性關(guān)系，疾病早期進(jìn)展速度快、疾病晚期進(jìn)展速度慢。因此，早期診斷、及時(shí)干預(yù)，對(duì)提高療效、改善生活質(zhì)量和預(yù)后極為重要。然而，帕金森病的診斷至今尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，仍以臨床癥狀與體征、帕金森病測(cè)驗(yàn)量表、左旋多巴藥物試驗(yàn)反應(yīng)輔助診斷。帕金森病實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性；CT檢查除具有非特異性腦萎縮外，尚可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)鈣化；MRI檢查也可見(jiàn)腦室擴(kuò)大等腦萎縮表現(xiàn)，T2WI在基底節(jié)區(qū)和腦白質(zhì)內(nèi)?？梢?jiàn)多發(fā)斑點(diǎn)狀高信號(hào)，二者均無(wú)特異性：PET顯像有助于與其他神經(jīng)變性病相鑒別。本文重點(diǎn)闡述帕金森病檢測(cè)新方法和藥物治療新動(dòng)態(tài)。
1. 生物學(xué)標(biāo)志物 關(guān)于帕金森病早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物研究涉及免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多個(gè)領(lǐng)域，由于α-突觸共核蛋白是路易小體的主要成分，且帕金森病患者黑質(zhì)-紋狀體存在α-突觸共核蛋白異常聚集和功能失調(diào)。因此，如果在腦脊液，甚至外周血、唾液、皮膚中檢測(cè)到α-突觸共核蛋白，可為帕金森病的早期診斷提供重要依據(jù)。Borghi等首次在帕金森病患者腦脊液中檢測(cè)到α-突觸共核蛋白。一項(xiàng)發(fā)表于2011年Lancet Neurol的研究顯示，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定帕金森病、路易體癡呆(DLB)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)患者腦脊液α-突觸共核蛋白表達(dá)水平，均低于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。盡管該項(xiàng)指標(biāo)特異性不高，但對(duì)突觸共核蛋白病型帕金森綜合征具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，提示可用于帕金森病的臨床分型。晚近Mollenhauer等報(bào)告78例未行藥物治療的帕金森病患者，腦脊液總α-突觸共核蛋白水平明顯低于正常對(duì)照者。此外，對(duì)腦脊液和外周血α-突觸共核蛋白寡聚體的研究結(jié)果也令人振奮。Tokuda等對(duì)帕金森病患者腦脊液α-突觸共核蛋白表達(dá)水平的研究顯示，帕金森病患者腦脊液α-突觸共核蛋白寡聚體及寡聚體/總量比值均明顯高于正常對(duì)照者，以英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫(kù)帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，其診斷靈敏度為90.60％、特異度為89.30％。由于以腦脊液為樣本檢測(cè)α-突觸共核蛋白取材不便、易污染，難以在臨床大樣本應(yīng)用，因此應(yīng)積極尋找新的樣本來(lái)源。Beach等對(duì)28例帕金森病尸檢患者的頜下腺進(jìn)行大塊組織取材和針刺組織取材，再行α-突觸共核蛋白免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果顯示，28例大塊標(biāo)本均檢出α-突觸共核蛋白，19例針刺取材患者中17例檢出α-突觸共核蛋白。此后，Adler等對(duì)15例病程5年以上的帕金森病患者進(jìn)行頜下腺穿刺活檢和唾液腺穿刺活檢，結(jié)果顯示，12例頜下腺穿刺有效標(biāo)本中9例檢出α-突觸共核蛋白，15例唾液腺穿刺標(biāo)本中僅1例檢出α-突觸共核蛋白。盡管此項(xiàng)研究樣本量較小，但顯示了頜下腺活檢術(shù)作為帕金森病早期診斷手段的可行性和可靠性。晚近Donadio等對(duì)帕金森病和帕金森綜合征患者進(jìn)行脊神經(jīng)根區(qū)域皮膚活檢術(shù)，結(jié)果顯示，21例明確診斷的散發(fā)型帕金森病患者均檢測(cè)到磷酸化α-突觸共核蛋白，而20例帕金森綜合征患者和30例正常對(duì)照者均未檢測(cè)到，提示磷酸化α-突觸共核蛋白與周?chē)?xì)小神經(jīng)纖維損傷有關(guān)，皮膚活檢檢出磷酸化α-突觸共核蛋白可以作為帕金森病早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。Devic等首次進(jìn)行唾液α-突觸共核蛋白水平測(cè)定，結(jié)果顯示，與正常對(duì)照者相比，帕金森病患者唾液α-突觸共核蛋白水平降低，提示唾液有可能是新的體液樣本來(lái)源，成為帕金森病早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，為帕金森病的流行病學(xué)調(diào)查提供新的途徑。
2. 經(jīng)顱超聲成像 是一種用于檢測(cè)腦實(shí)質(zhì)的超聲成像技術(shù)，帕金森病患者表現(xiàn)為黑質(zhì)回聲增強(qiáng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，約90％的帕金森病患者可于疾病早期檢測(cè)到黑質(zhì)高回聲。一項(xiàng)單盲對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)顱超聲成像(TCS)診斷帕金森病的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值85.70％、陰性預(yù)測(cè)值82.90％。2013年，歐洲神經(jīng)病協(xié)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)和國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)(MDs)公布的帕金森病診斷指南推薦經(jīng)顱超聲成像作為早期診斷和高危人群篩查的手段(A級(jí)證據(jù))。然而，上述研究多為病例對(duì)照研究，納入的帕金森病患者已明確診斷且病程較長(zhǎng)。Bouwmans等納入196例可疑帕金森病患者，隨訪2年，由2位運(yùn)動(dòng)障礙性疾病專(zhuān)家作出帕金森病臨床評(píng)價(jià)并作出臨床診斷，與之相比，經(jīng)顱超聲成像早期診斷帕金森病的靈敏度僅為40％、特異度為61％。因此，他們認(rèn)為經(jīng)顱超聲成像的準(zhǔn)確性不高，不宜作為臨床常規(guī)檢查。Liu等以多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)PET顯像作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱超聲成像早期診斷帕金森病的靈敏度僅為68.75％、特異度為40％，二者的診斷一致性較差，因此，他們認(rèn)為經(jīng)顱超聲成像陽(yáng)性不足以診斷帕金森病、陰性亦不能排除帕金森病。但是，該項(xiàng)檢測(cè)方法具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、患者易接受等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)早期診斷帕金森病仍具有一定的臨床價(jià)值。
3. MRI 隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，磁共振波譜(MRS)、fMRI、擴(kuò)散張量成像(DTI)和神經(jīng)黑色素敏感MRI(neuromelanin sensitive MRI)均有可能發(fā)現(xiàn)細(xì)微的解剖結(jié)構(gòu)改變和多巴胺能神經(jīng)功能減退，有助于帕金森病的早期診斷。(1)MRS：是利用MRI和化學(xué)位移作用，反映活體組織器官能量代謝、生化改變和特定化合物定量分析的技術(shù)。目前用于檢測(cè)的核素包括1H、13C、19F、23Na、31P，其中1H和31P臨床應(yīng)用最為廣泛。1H-MRS可用于檢測(cè)腦組織N-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、膽堿(Cho)和乳酸(Lac)等表達(dá)變化。1H-MRS或定量1H-MRS是一種無(wú)創(chuàng)性測(cè)定體內(nèi)代謝物的技術(shù)，通過(guò)對(duì)腦組織相關(guān)區(qū)域神經(jīng)生化代謝物進(jìn)行測(cè)定，揭示疾病在發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的特征性改變，故臨床常用于評(píng)價(jià)神經(jīng)變性病神經(jīng)元缺失和神經(jīng)膠質(zhì)增生程度，為功能影像學(xué)提供有力依據(jù)。目前已知，MRS顯示黑質(zhì)和紋狀體NAA/Cr比值明顯下降、Cho/Cr比值明顯升高，可以較敏感地反映帕金森病線粒體新陳代謝。(2)DTI：通過(guò)測(cè)量腦組織內(nèi)擴(kuò)散的部分各向異性(FA)值以提高M(jìn)RI對(duì)黑質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的敏感性。一項(xiàng)對(duì)40例帕金森病患者進(jìn)行的影像學(xué)研究顯示，帕金森病患者黑質(zhì)尾部、紋狀體FA值均顯著低于正常對(duì)照者，提示通過(guò)觀察黑質(zhì)和紋狀體FA值變化可能有助于預(yù)測(cè)帕金森病的早期發(fā)病。(3)神經(jīng)黑色素敏感MRI：研究顯示，含黑色素的黑質(zhì)和藍(lán)斑呈現(xiàn)特異性高信號(hào)，有助于帕金森病的早期診斷。Ohtsuka等采用3.0T神經(jīng)黑色素敏感MRI觀察37例早期帕金森病患者(Hoehn-Yahr分級(jí)1-2級(jí))、31例中晚期帕金森病患者(Hoehn-Yahr分級(jí)3-5級(jí))和22例正常對(duì)照者，其結(jié)果顯示，帕金森病患者黑質(zhì)外側(cè)和藍(lán)斑信號(hào)與周?chē)踪|(zhì)信號(hào)比值明顯降低，該比值的診斷靈敏度和特異度分別為78％和87％(黑質(zhì)外側(cè))、82％和90％(藍(lán)斑)。Ohtsuka等的最新研究結(jié)果顯示，帕金森病和多系統(tǒng)萎縮帕金森綜合征為主(MSA-P)型患者黑質(zhì)外側(cè)和藍(lán)斑信號(hào)與周?chē)踪|(zhì)信號(hào)比值明顯低于進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)患者和正常對(duì)照者，該比值鑒別早期帕金森病與多系統(tǒng)萎縮帕金森綜合征為主型的靈敏度為60％、特異度90％，鑒別早期帕金森病與進(jìn)行性核上性麻痹的靈敏度為63％-80％、特異度77％-92％。(4)磁敏感加權(quán)成像(SWI)：利用組織之間、鐵沉積與正常組織之間不同磁化率，在外磁場(chǎng)中引起磁敏感效應(yīng)的差異成像。帕金森病使基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)神經(jīng)元選擇性變性、缺失，神經(jīng)膠質(zhì)增生，黑質(zhì)、紅核、蒼白球等解剖結(jié)構(gòu)變化和鐵沉積，鐵沉積越多、相位值負(fù)值越大。SWI通過(guò)測(cè)量相位值評(píng)價(jià)腦組織內(nèi)鐵沉積，有助于我們對(duì)帕金森病和亞臨床型帕金森病的診斷。
4. PET顯像 PET顯像是研究帕金森病患者黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元生化改變和示蹤劑代謝變化的重要功能影像學(xué)方法之一，包括多巴胺能神經(jīng)元末梢突觸前膜和突觸后膜功能顯像。(1)突觸前膜功能顯像：包括多巴胺能神經(jīng)元顯像、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像和微囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(VMAT2)顯像等。18F-多巴胺(18F-dopa)PET主要檢測(cè)紋狀體左旋芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)活性以評(píng)價(jià)多巴胺能神經(jīng)元功能。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜的Na+、Cl-依賴(lài)性蛋白，與突觸后膜多巴胺能受體相互作用，將細(xì)胞間隙中的多巴胺泵回突觸前膜神經(jīng)元，胞質(zhì)中的多巴胺則會(huì)被微囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡內(nèi)儲(chǔ)存。微囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分為兩型，其中微囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1主要表達(dá)于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、微囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2主要密集分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(2)突觸后膜功能顯像：主要為多巴胺受體顯像，包括多巴胺D1和D2受體。11C-SCH23390是D1受體顯像的主要分子探針。目前關(guān)于D1受體的顯像技術(shù)尚不成熟。部分關(guān)于11C-SCH23390 PET顯像的研究顯示，其在帕金森病患者尾狀核和殼核的分布無(wú)明顯變化。D2受體顯像的分子探針主要有123I-苯甲酰胺(123I-IBZM)和11C-雷氯必利(11C-ralopride)等。PET顯像有望在帕金森病早期診斷、疾病進(jìn)展等方面取得重大突破，并已開(kāi)展有意義的探索。PET顯像可用于帕金森病的診斷，可作為帕金森病高危人群早期篩查、病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)，對(duì)了解多巴胺制劑療效、鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性帕金森病有重大意義。
目前，帕金森病的治療手段不斷發(fā)展，包括藥物治療、手術(shù)治療、基因治療、康復(fù)訓(xùn)練和飲食治療等。抗帕金森病藥物已發(fā)展至第3代，第1代為抗膽堿能藥物、第2代為左旋多巴、第3代為多巴胺能受體激動(dòng)劑，其他藥物新劑型有：(1)腺苷A2A受體阻斷劑。(2)新一代單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑：雷沙吉蘭。(3)加速吸收藥：左旋多巴乙酯等。(4)持續(xù)多巴胺能受體激動(dòng)劑：羅替戈汀、鹽酸普拉克索緩釋片、左旋多巴甲酯等。輔助藥物包括普萘洛爾、L-脯氨酰-L-亮氨酰-甘氨酰胺(PLG)三肽、納洛酮、神經(jīng)節(jié)苷脂、拉莫j嗪、維生素E、維生素C、吡拉西坦等。
1. 針對(duì)α-突觸共核蛋白的藥物 2008年，Kordower等和Li等先后報(bào)告3例接受胚胎腦移植治療后生存11-18年的帕金森病患者，尸檢結(jié)果顯示，移植的神經(jīng)元內(nèi)可檢出路易小體，提示α-突觸共核蛋白具有遷移特性，可從宿主多巴胺能神經(jīng)元遷移至植入的神經(jīng)元，對(duì)其可溶性α-突觸共核蛋白發(fā)揮“模板作用”，進(jìn)而促進(jìn)其錯(cuò)誤折疊形成寡聚體。volpieelli-Daley等認(rèn)為，體外合成的α-突觸共核蛋白原纖維可進(jìn)入非轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)元，并啟動(dòng)內(nèi)源性α-突觸共核蛋白形成路易小體的病理過(guò)程。多項(xiàng)研究顯示，錯(cuò)誤折疊的α-突觸共核蛋白可以進(jìn)入相毗鄰的神經(jīng)元并播散至鄰近區(qū)域，進(jìn)而誘發(fā)α-突觸共核蛋白病理改變。Luk等研究發(fā)現(xiàn)，將體外合成的α-突觸共核蛋白原纖維植入非轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)元，可誘發(fā)其病理改變，從而導(dǎo)致小鼠運(yùn)動(dòng)障礙和黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元缺失。鑒于植入的α-突觸共核蛋白可以在宿主細(xì)胞間傳播進(jìn)而導(dǎo)致宿主內(nèi)源性α-突觸共核蛋白形成和釋放，針對(duì)這種類(lèi)似“朊蛋白”傳播機(jī)制，通過(guò)免疫治療在細(xì)胞間隙去除α-突觸共核蛋白可能成為預(yù)防與治療帕金森病等神經(jīng)變性病的新思路。Tran等進(jìn)一步研究顯示，α-突觸共核蛋白單克隆抗體通過(guò)阻斷其原纖維，被體外培養(yǎng)的神經(jīng)元攝取，經(jīng)細(xì)胞間傳遞，減少路易小體形成和黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元缺失，從而改善運(yùn)動(dòng)功能。
2014年8月，首個(gè)用于帕金森病治療的疫苗在奧地利維也納進(jìn)行單中心I期臨床試驗(yàn)，并獲得初步成功。由奧地利Pharmaceutical公司研發(fā)的疫苗PD01A可刺激機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)α-突觸共核蛋白的抗體，以結(jié)合和清除多余的α-突觸共核蛋白。在此項(xiàng)研究中，該疫苗耐受性和安全性良好；17例注射疫苗的患者中6例腦脊液檢測(cè)到α-突觸共核蛋白抗體，且免疫應(yīng)答功能改善。盡管本研究并未獲得最終臨床結(jié)果，也未進(jìn)行統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表(UPDRS)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分和非運(yùn)動(dòng)性癥狀評(píng)價(jià)，如認(rèn)知功能、生活質(zhì)量，但所獲得的結(jié)果仍令人振奮。
2. 針對(duì)多巴胺能系統(tǒng)的藥物 抗帕金森病藥物大致可以分為作用于多巴胺能系統(tǒng)和非多巴胺能系統(tǒng)兩類(lèi)，前者的研發(fā)重點(diǎn)主要是劑型改善和更利于藥物持續(xù)發(fā)揮作用。IPX066是一種新型卡比多巴/左旋多巴制劑，因兼有即釋和緩釋兩種劑型，既能迅速有效地控制運(yùn)動(dòng)癥狀，又能延長(zhǎng)藥物起效時(shí)間。一項(xiàng)評(píng)價(jià)IPX066有效性和安全性的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入381例平均病程為2年的早期帕金森病患者，均未服用左旋多巴和多巴胺能受體激動(dòng)劑，與對(duì)照組相比，IPX066 145mg(3次/d)、245mg(3次/d)、390mg(3次/d)均能有效改善患者UPDRS、日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)和39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表(PDQ-39)評(píng)分，盡管有一定量效趨勢(shì)，但3組間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；主要不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、眩暈、失眠，而且隨著藥物劑量的增加，不良反應(yīng)加重。提示IPX066 145 mg(3次/d)具有最佳風(fēng)險(xiǎn)-效益比。Safinamide具有抑制單胺氧化酶B、多巴胺再攝取和谷氨酸鹽等多重作用。Stocchi等納入172例未治療或接受穩(wěn)定劑量多巴胺能受體激動(dòng)劑治療的早期帕金森病患者，分別予安慰劑和Safinamide(0.50和1mg/kg)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Safinamide(1mg/kg)能夠顯著提高帕金森病患者UPDRS運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分，亦可提高服用多巴胺能受體激動(dòng)劑患者的UPDRS運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分。另一項(xiàng)研究顯示，在服用多巴胺能受體激動(dòng)劑的早期帕金森病患者中，加服Safinamide(100mg/d)即可顯著提高UPDRS運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分。最新研究顯示，Safinamide 50和100mg/d均可有效改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀，增加“開(kāi)”期時(shí)間，且不導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙。目前，歐洲、冰島、挪威等國(guó)家和地區(qū)已批準(zhǔn)Safinamide單獨(dú)或與其他藥物共同作為中晚期帕金森病患者波動(dòng)癥狀的輔助治療，并已申請(qǐng)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)用于治療早期和中晚期帕金森病。
Pardoprunox是5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)和部分多巴胺能受體激動(dòng)劑。一項(xiàng)納入139例未接受治療的早期帕金森病患者的研究顯示，與安慰劑相比，Pardoprunox可以顯著提高患者UPDRS運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分。Rascol等研究顯示，與安慰劑相比，Pardoprunox可以顯著增加“開(kāi)”期時(shí)間、減少“關(guān)”期時(shí)間，且不引起明顯的運(yùn)動(dòng)障礙。
隨著人口老齡化，帕金森病患病率逐年升高。盡管目前尚無(wú)有效方法治愈帕金森病，我們?nèi)詰?yīng)盡量實(shí)現(xiàn)早期診斷、及時(shí)干預(yù)，以提高療效、改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。
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