當發(fā)生大規(guī)模的傳染性疾病時，人們通常認為來自外界的病原體是他們最大的“敵人”，殊不知，最致命的“殺手”不在外界，而在于失控的自身免疫系統(tǒng)。即由于病毒的大量擴增或者免疫系統(tǒng)的過度應答導致的細胞因子級聯反應，如果沒有及時的干預處理，嚴重者將發(fā)展為多器官衰竭甚至死亡——臨床專家和免疫學家們將這樣一個過程稱為細胞因子風暴（Cytokine storm）。值得注意的是，它并不是一個獨立的疾病診斷，而是多種因素導致免疫系統(tǒng)過度激活引起細胞因子急劇釋放啟動級聯反應的病理狀態(tài)。
由于對COVID-19重癥患者的持續(xù)關注，細胞因子風暴的發(fā)生機制和應對處理也備受關注。今天小諾就另辟蹊徑來和大家聊一聊在移植領域中是否也會發(fā)生細胞因子風暴。
細胞因子風暴的前世今生
“細胞因子風暴”一詞最早在1993年由Ferrara在Bone marrow雜志中提出，用以描述患者造血干細胞移植術后GvHD的一種免疫應激狀態(tài)。
圖1 細胞因子風暴大事記
90年代隨著生物制劑的發(fā)展，鼠源性單抗OKT3（1986年FDA批準用于腎移植）引起的人抗鼠反應逐漸進入人們的視野，患者輸注OKT3后出現不同嚴重程度的人抗鼠反應，表現為“流感樣”癥狀，血清中IFN-γ、TNF-α、IL-2顯著增高。單抗類藥物引起的細胞因子風暴更嚴重的則發(fā)生在2006年在英國開展的抗腫瘤一期臨床試驗中，6名健康志愿者輸注TGN1412后全部發(fā)生了嚴重的系統(tǒng)性炎癥反應，出現多器官衰竭以及彌散性血管內凝血。
2003年SARS-CoV病毒感染病例中，大量浸潤的炎癥細胞連同急劇增高的炎癥因子攻擊患者的血管內皮細胞和呼吸道上皮細胞，引起急性肺損傷，對SARS患者血清的檢測也證實了細胞因子風暴的發(fā)生。2009 年甲型H1N1 流感病毒導致的ARDS，同樣以失控的過度炎癥為特征。由此，病毒感染引起的細胞因子風暴也受到了科學家的關注。
隨著COVID-19爆發(fā)，科學家們也針對重癥感染患者進行了相關研究。2020年1月14日，中南醫(yī)院團隊在Lancet上發(fā)表文章，分析了重癥患者血清中細胞因子的表達，大量分泌的IL-2/7/10、GSCF、TNF-α等細胞因子提示患者經歷了不同程度的細胞因子風暴。目前尚無特別有效的藥物來預防細胞因子風暴的發(fā)生，主要是通過大劑量糖皮質激素或者IL-2R拮抗劑、JAK抑制劑、TNF-α抑制劑等結合相應的支持治療來緩解。
細胞因子風暴綜合征 VS 細胞因子釋放綜合征
除了細胞因子風暴綜合征之外，我們還常常在文獻中看到細胞因子釋放綜合征，二者有何異同呢？
總體而言，細胞因子風暴綜合征（ Cytokine storm syndrome, CSS ）一般用來描述不依賴于腫瘤靶點的免疫系統(tǒng)激活，最常見的誘因便是感染（流感病毒、埃博拉病毒、人皰疹病毒，巨細胞病毒等）、造血干細胞移植后GvHD以及某些治療性抗體如OKT3、TGN1412、PD-1抑制劑等，這些都可導致患者發(fā)生全身性炎癥反應及血液動力學改變，體內促炎癥因子急劇升高，且淋巴細胞、單核細胞呈耗竭狀，患者很快進展為多器官衰竭甚至死亡。值得注意的是，不同的病毒或者不同的單抗類藥物引起的細胞因子風暴過程和特點雖然相似，但具體的主要介導因子和免疫細胞并不盡相同。
而細胞因子釋放綜合征（Cytokinerelease syndrome, CRS）則主要用來描述腫瘤靶向治療引起的免疫系統(tǒng)異常激活，如抗人CD19-CART及anti-CD3&CD19特異性雙抗的應用，表現為輸注后1至14天延遲出現的惡心、頭痛、心動過速、氣促、低血壓、皮疹等臨床癥狀10。（貼心的小編在這里為大家整理二者的異同點，見下表）。
表1 細胞因子風暴綜合征（CSS）和細胞因子釋放綜合征（CRS）的異同
細胞因子風暴綜合征的病理生理機制
當患者感染病毒（通常為：流感病毒/SARS-CoV/COVID-19）后，肺上皮細胞和肺泡巨噬細胞開始分泌促炎癥因子和趨化因子（以IFNs為主）；巨噬細胞隨后激活樹突狀細胞（DC）發(fā)育成熟為抗原提呈細胞（APC）傳遞抗原信號，由此，抗病毒應答進入適應性免疫階段，機體的炎癥反應得到放大。攜帶病毒抗原的APC遷移至次級淋巴器官激活T細胞分化為效應T細胞，后者開始表達分泌多種細胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2/6/12/10、IP10）和趨化因子攻擊上皮細胞，另一方面，大量進入血液的趨化因子又引起更多的炎癥細胞（淋巴細胞、單核細胞、粒細胞）趨化至炎癥部位發(fā)揮效應，機體的炎癥反應得到正反饋刺激，在某些情況下，便發(fā)展為不可控的細胞因子風暴。（下圖示流感病毒感染引起的細胞因子風暴發(fā)生機制）
流感病毒感染引起的細胞因子風暴發(fā)生機制
器官移植受者會發(fā)生細胞因子風暴嗎？
（一）造血干細胞移植
“細胞因子風暴”一詞最早用于描述機體發(fā)生GvHD時的炎癥狀態(tài)。在異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）中，急性GvHD是術后主要致死原因之一，發(fā)生率視預處理方案和后續(xù)GvHD的預防用藥、研究者的判斷標準等有所不同，為20～70%不等，以GI-GvHD(胃腸道移植物抗宿主病)多見。另外，臍帶血移植(Cordblood transplantation, CBT)后患者發(fā)生PES（Pre-engraftmentsyndrome, 植入綜合征）主要也是由于細胞因子風暴的發(fā)生所致。
其發(fā)病機制簡而言之就是：移植前預處理方案損傷受者腸粘膜或肝臟，激活組織細胞分泌前炎癥因子TNF-α、IL-1，上調受者體內趨化因子和MHC抗原，這些增強的抗原信號被來自供者的T細胞（異基因反應性T細胞，allo-reactive T cells）識別，經由JAK/STAT信號通路轉導后，供者T細胞活化增殖分泌大量產物，最終與其它炎癥細胞以正反饋的作用形式引起細胞因子風暴的產生，使受者靶器官受到持續(xù)的攻擊。與HSCT中細胞因子風暴相關的主要有IFN-γ、IL-1/2/6/23/12、TNF。因此，目前針對GvHD的治療集中在對IL-2、IFN-信號通路，以及IL-6、JAK等通路的信號抑制上。其中，IL-2R拮抗劑的療效和安全性已經得到廣泛證實。
（二）實體器官移植
早期在肝移植及肝腎聯合移植（CLKT）術后有細胞因子風暴相關病例報道，且這些病例有些是與抗體類藥物的應用有關，如ATG、抗CD52，有的則是術后繼發(fā)病毒感染導致（主要是人皰疹病毒包括EBV、CMV、HHV-8等）。
小編就這些病例與業(yè)界資深人士探討后認為鮮有報道最可能的原因也許在于：外來的抗原暴露度不足以激活全身性的抗排斥反應，盡管肝腎聯合移植手術復雜，其供體缺血再灌注損傷時間的延長可能導致更多抗原釋放，但隨著持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）技術的不斷改進，已經很大程度減少了急性排斥反應帶來的細胞因子風暴的可能性。
另一方面，移植患者術后使用免疫抑制劑，較容易感染病毒或者發(fā)生病毒再激活，理論上而言病毒抗原（很可能是主要原因）與供者抗原的共同刺激，也可能會引起細胞因子風暴的發(fā)生。然而實際臨床中依然少見報道，除去移植術后患者常規(guī)預防性用藥因素外，是否還有其它原因呢？
2008年的AJT發(fā)表了一篇關于移植患者感染CMV引起病毒血癥的文章，研究者發(fā)現患者體內病毒特異性T細胞PD-1表達明顯上調，且IL-2丟失。PD-1是T細胞活化和效應階段的抑制性共刺激信號，它的高表達直接導致這些在適應性免疫中的抗病毒的“主力軍”——CMV特異性T細胞出現與腫瘤患者體內類似的現象，即對抗原耐受或者無應答。當聯合阻斷PD-1/PD-L1與PD-L2后，這些CMV特異性T細胞方能產生大量IFN-γ啟動抗病毒效應，后來類似的現象也陸續(xù)被報道。但是，阻斷PD-1通路的同時也可激活大量T細胞，患者有非常大的幾率出現嚴重的移植物排斥反應。
盡管在實體器官移植后，患者很少發(fā)生細胞因子風暴，但病毒感染或病毒再激活依然會導致其它不良結局，例如急性排斥反應和移植物衰竭。那么，如何在保證移植物功能正常的同時最大可能的幫助移植受者抵抗外界病原微生物的侵襲？特異性細胞因子阻斷劑和受體拮抗劑可能有一定作用，目前也有移植受者接受免疫檢查點抑制劑治療的嘗試，有成功的，但更多的是失敗，故尋求更特異性的靶點也許是未來新的探索方向，同時在臨床實踐中應對邊緣供體和高危受者做好風險評估，合理選擇免疫誘導和維持方案。
來源：移諾時代
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