成人實(shí)體器官移植受者血脂異常的處理來(lái)源：與時(shí)推移 2019-6-28
前言
實(shí)體器官移植（SOT），包括腎臟、肝臟、心臟、胰腺和肺移植，在過(guò)去的50年中已取得了顯著進(jìn)步，已發(fā)展為終末期疾病的最佳治療手段。目前全球大約有超過(guò)72萬(wàn)個(gè)實(shí)體器官移植受者，這一數(shù)目在過(guò)去5年就增加了20%。但隨著移植受者長(zhǎng)期生存率的顯著提高，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）已經(jīng)成為移植器官衰竭和受者死亡的主要原因。盡管存在多種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致移植后心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，但血脂異常仍是最常見(jiàn)和可改變的風(fēng)險(xiǎn)之一。 SOT受者血脂異常的一個(gè)重要原因是免疫抑制藥物的脫靶作用，它能改變和修飾脂質(zhì)代謝通路。血脂異常的管理中降脂藥和免疫抑制劑之間藥物相互作用十分復(fù)雜，可導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性和/或治療失敗?！ ?/span>
2019年1月《Journal of Clinical Lipidology》發(fā)表了一篇《Management of dyslipidemia in adult solid organ transplant recipients》的綜述文章，3月我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)也發(fā)布了2019版中國(guó)實(shí)體器官移植受者血脂管理規(guī)范。移植后血脂異常的管理已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外移植界關(guān)注的焦點(diǎn)，本期推移君將從免疫抑制劑對(duì)血脂異常的影響和SOT受者降脂治療兩方面入手，為您解讀關(guān)于移植受者血脂管理的最新前沿資訊。
要點(diǎn)
△SOT是終末器官衰竭的主要治療方法，但由于ASCVD的發(fā)展及其相關(guān)的危險(xiǎn)因素，尤其是血脂異常，使其管理更加復(fù)雜。
△免疫抑制劑是SOT患者出現(xiàn)血脂異常的關(guān)鍵因素，由總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白(LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）的增加組成。
△降脂藥物和免疫抑制劑之間的相互作用仍然是有效和安全管理SOT患者的主要挑戰(zhàn)。
△免疫抑制劑與降脂藥相互作用的嚴(yán)重程度，從最嚴(yán)重到最輕依次排序是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、mTOR抑制劑、皮質(zhì)類固醇和抗增殖類藥物。
△他汀類藥物是SOT人群中研究最透徹、最有效的降脂藥物，已被證實(shí)可以減少移植物血管病變，降低排斥率，提高生存率。
△非他汀療法作為輔助降脂療法是有效的，但在SOT受者中的研究證據(jù)等級(jí)較低。
【推移君：
血脂代謝異常是ASCVD的重要致病因素，在SOT受者中血脂異常的管理似乎也是個(gè)棘手的問(wèn)題啊？
【三藏老師：
SOT受者因其治療的特殊性，是發(fā)生高脂血癥的高危人群。據(jù)報(bào)道，血脂異常發(fā)生在50～78%的腎移植，60～81%的心臟移植，31～51%的肝臟移植和＞70%的肺移植受者中。
【推移君：
師父，聽(tīng)說(shuō)移植術(shù)后的免疫抑制劑也是導(dǎo)致血脂異常的重要因素？
【三藏老師：
對(duì)的，首先，讓為師用一張圖為你總結(jié)下免疫抑制劑誘導(dǎo)血脂異常的機(jī)制。
其次，免疫抑制劑對(duì)脂蛋白的影響，因種類和劑量不同而各異。環(huán)孢素、皮質(zhì)類固醇、西羅莫司和依維莫司與他克莫司相比，通常對(duì)血脂異常具有更顯著的影響，而霉酚酸類或硫唑嘌呤沒(méi)有顯著的影響。
免疫抑制劑對(duì)血脂異常的影響通常在移植后一年內(nèi)最為顯著，這可能與移植后的最初幾個(gè)月免疫抑制的強(qiáng)度較大有關(guān)。
皮質(zhì)類固醇：
可以通過(guò)抑制胰島素分泌、增強(qiáng)胰島素抵抗來(lái)增加糖原的攝取和儲(chǔ)存。在使用皮質(zhì)類固醇期間，游離脂肪酸合成酶和乙酰輔酶A羧化酶也增加，導(dǎo)致甘油三酯和VLDL-C過(guò)量產(chǎn)生，富含甘油三酯的脂蛋白的清除（如乳糜微粒和VLDL-C）被抑制。
此外，皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的體重增加也會(huì)加重胰島素抵抗和血脂異常。這些效應(yīng)的組合產(chǎn)生的血脂異常，以TC、LDL-C、VLDL-C、甘油三酯和HDL-C的升高為特征。
CNI類：
CNI類中，環(huán)孢素抑制甾醇26-羥化酶（CYP27A1），從而減少肝臟膽汁酸合成并減少肝臟中膽固醇的排出。它還干擾LDL-C與LDL受體的結(jié)合。CNI誘導(dǎo)的血脂異常類似于皮質(zhì)類固醇，但其LDL-C水平更高。
免疫抑制劑的不良反應(yīng)可能是累加的，環(huán)孢素單藥治療的患者TC增加18%，潑尼松單藥治療增加27%，兩者聯(lián)合增加44%。
他克莫司和環(huán)孢素對(duì)脂代謝的影響類似，但環(huán)孢素的甘油三酯升高程度高于他克莫司。
另外CNI對(duì)血脂異常影響也存在劑量依賴性，較高劑量更容易產(chǎn)生嚴(yán)重的血脂異常。
mTOR抑制劑：
mTOR抑制劑類也會(huì)加重血脂異常，尤其增加高甘油三酯血癥風(fēng)險(xiǎn)。該機(jī)制被認(rèn)為與LPL的抑制、含有脂蛋白的載脂蛋白B-100的分解代謝降低以及可能過(guò)量產(chǎn)生VLDL-C有關(guān)。mTOR抑制劑對(duì)血脂異常影響也存在劑量依賴性。
目前尚缺乏關(guān)于西羅莫司和依維莫司對(duì)脂蛋白代謝影響的公開(kāi)數(shù)據(jù)，但幾項(xiàng)研究的結(jié)果表明，mTORi替代CNI(主要是環(huán)孢素）與血脂異常的惡化有關(guān)，其中TC增加15～22%，LDL-C增加15～25%，HDL-C增加15%，甘油三酯26～57%，即mTOR抑制劑產(chǎn)生比CNl類更嚴(yán)重的血脂異常。
【推移君：
那是否意味著對(duì)SOT受者我們應(yīng)該積極的進(jìn)行降脂治療？
【三藏老師：
SOT患者血脂異常治療的心血管益處的最有力數(shù)據(jù)來(lái)自心臟移植人群，他汀類藥物治療，主要是普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀，降低了心臟移植物血管病變和心臟排斥反應(yīng)，以及延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間和提高生存率。因此，他汀類藥物是目前所有心臟移植后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療（lA）。雖然沒(méi)有數(shù)據(jù)確定SOT人群中最佳的LDL-C水平，LDL-C＜100mg/dL是目前許多移植中心的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橛邢薜臄?shù)據(jù)顯示該標(biāo)準(zhǔn)可以降低CAV的風(fēng)險(xiǎn)和延緩其發(fā)展時(shí)間。
在腎移植領(lǐng)域，ALERT試驗(yàn)提供了支持他汀類藥物的最有力數(shù)據(jù)，ALERT延伸試驗(yàn)證實(shí)復(fù)合終點(diǎn)主要不良心臟事件（MACE)顯著降低(HR 0.79，95%Cl 0.36-0.99）。但最近一項(xiàng)Cochrane薈萃分析匯總了腎移植患者使用他汀類藥物的17項(xiàng)研究，結(jié)果顯示MACE(RR 0.84，95%Cl 0.66-1.06）、心血管死亡率(RR 0.68,95%Cl 0.45-1.01）和MI(RR 0.70，95%CI 0.48-1.01）均無(wú)明顯差異。
無(wú)論結(jié)果如何，腎臟疾病預(yù)后質(zhì)量倡議組織（K/DOQl）制定的血脂異常管理指南建議將腎移植和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)等效，需要他汀類藥物治療。同樣，腎臟疾病改善全球預(yù)后組織（KDIGO）血脂異常管理指南推薦所有腎移植患者使用他汀類藥物治療（2A級(jí)）。
尚未制定正式指南來(lái)促進(jìn)肝、肺或胰腺移植后患者的脂質(zhì)管理。盡管沒(méi)有正式的指南，有限的數(shù)據(jù)表明，他汀類藥物治療可能降低這些受者移植排斥反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高移植物存活。
【推移君：
這么多免疫抑制劑都會(huì)導(dǎo)致血脂異常啊，改變免疫抑制方案是否可以減少血脂異常呢？
【三藏老師：
對(duì)的，在考慮血脂異常管理策略時(shí)，第一步是要考慮替換誘導(dǎo)血脂異常的免疫抑制藥物的變化是否安全和有益，可以考慮一些替代方案。選擇包括最小化劑量的皮質(zhì)類固醇，從環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司，和/或停止mTORi治療，所有這些都可能導(dǎo)致血脂水平的降低。
撤除皮質(zhì)類固醇可分別將TC、LDL-C、甘油三酯和HDL-C的平均水平降低7～21%、3～29%、11～37%以及14～22%。 從環(huán)
孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司可降低脂蛋白水平分別為T(mén)C 10～27%，LDL-C 10～32%，
甘油三酯0～35%和HDL-C ±17%。
尚未有研究來(lái)評(píng)估逐漸減少mTOR抑制劑治療的血脂改變。
【推移君：
那這樣會(huì)不會(huì)增加排斥反應(yīng)？
【三藏老師：
研究顯示這些用于改善血脂異常的免疫抑制劑方案的改變并未增加器官排斥的風(fēng)險(xiǎn)，但是這種變化需要在密切監(jiān)測(cè)的同時(shí)高度謹(jǐn)慎地開(kāi)始。在上述的研究中沒(méi)有相關(guān)的增加AR的報(bào)道，但是的確我們需要更加謹(jǐn)慎和加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，尤其是移植物的遠(yuǎn)期生存，為師以前也講到過(guò)后期由于免疫抑制不足導(dǎo)致的慢性AMR同樣是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。
【推移君：
SOT受者平時(shí)需要應(yīng)用免疫抑制劑來(lái)維持免疫抑制狀態(tài)，這些藥物能和降脂藥聯(lián)用嗎，會(huì)不會(huì)有什么不良影響呢？
【三藏老師：
藥物相互作用是SOT患者選擇適當(dāng)?shù)慕抵煼ǖ闹饕紤]因素。免疫抑制劑與降脂藥物相互作用的機(jī)制通常在于它們共同的生物轉(zhuǎn)化和清除途徑(即CYP450酶，通透性糖蛋白P-gp，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多蛋白1B1活性，和乳腺癌抗性蛋白BCRP）。
例如，CNl類是CYP3A4的主要底物，P-gp的中等底物和抑制劑，以及OATP1B1和BCRP的抑制劑。環(huán)孢素也是CYP3A4的弱抑制劑。mTOR抑制劑是CYP3A4和P-gp的主要底物。依維莫司也是CYP3A4的弱抑制劑。硫唑嘌呤、霉酚酸酯和皮質(zhì)類固醇似乎與這些途徑?jīng)]有明顯的相互作用。表2中提供了降脂和免疫抑制藥物之間的藥物相互作用的總結(jié)，我也將在以下段落中詳細(xì)回顧特定藥物的潛在相互作用。
他汀類藥物是SOT患者中研究最多，最有效的藥物類別。由于擔(dān)心藥物與免疫抑制劑（主要是CNI類和mTOR抑制劑）的相互作用以及由此導(dǎo)致的不良藥物事件，大多數(shù)臨床試驗(yàn)中的他汀類藥物劑量限于低或中等強(qiáng)度。因此，他汀類藥物在SOT患者種可以安全使用的劑量存在相當(dāng)大的爭(zhēng)議。
阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀：
環(huán)孢素與他汀類藥物治療聯(lián)合使用可使他汀類藥物暴露增加2～20倍。洛伐他汀，匹伐他汀和辛伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)觀察到了最嚴(yán)重的相互作用，應(yīng)避免這些他汀類藥物與環(huán)孢素共同給藥。
FDA還建議避免阿托伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)合治療，但這與指南不一致，指南建議可給予最高劑量10mg的阿托伐他汀量。
當(dāng)用環(huán)孢素時(shí)，氟伐他汀、普伐他汀和羅蘇伐他汀的推薦給藥限量分別為40mg、40mg和5mg。
由于環(huán)孢素、他克莫司和mTOR抑制劑具有相似的代謝途徑，與他克莫司和TOR抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，他汀類藥物也應(yīng)進(jìn)行合理的劑量限制。
阿托伐他汀、辛伐他汀與他克莫司組合治療沒(méi)有顯示出對(duì)他汀類藥物的濃度的顯著不利影響。
瑞舒伐他汀治療的研究表明，對(duì)于SOT患者，20mg劑量的副作用最小。
盡管mTOR抑制劑可以增加他汀類藥物的曲線下面積，但是由于它對(duì)OATP1B1和BCRP并沒(méi)有抑制作用，因此與環(huán)孢素相比藥物相互作用不太顯著。
據(jù)報(bào)道，他克莫司、西羅莫司或依維莫司單藥治療聯(lián)合他汀類藥物治療期間無(wú)明顯不良事件。但是，當(dāng)多種藥物與他汀類藥物同時(shí)使用時(shí)，相關(guān)不良事件已經(jīng)被觀察到。
依澤替米貝可使SOT患者的LDL-C降低15～20%。依澤替米貝與環(huán)孢素共同給藥使環(huán)孢素濃度增加15%，依澤替米貝濃度增加4至12倍。因此，一些專家建議使用依澤替米頁(yè)的劑量每日不超過(guò)5毫克，以及需對(duì)環(huán)孢素濃度的更嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。然而，若干后續(xù)試驗(yàn)表明在各種SOT人群中依澤替米貝與環(huán)孢素、他克莫司和mTOR抑制劑聯(lián)合治療，LDL-C有效降低，但沒(méi)有影響免疫抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)。這表明，聯(lián)合使用環(huán)孢素和依澤替米貝的藥物動(dòng)力學(xué)改變可能不具有顯著的臨床副作用。
貝特類藥物的療效和安全性已經(jīng)在一些小型隊(duì)列研究中進(jìn)行了評(píng)估。貝特類藥物可使環(huán)孢素的血漿濃度降低18～27%，依維莫司降低58%，導(dǎo)致患者的排斥率增加。另外非諾貝特在一般人群中有血清肌酐升高和胃腸道相關(guān)的副作用，這在免疫抑制治療的背景下這更令人擔(dān)憂，這反映在非諾貝特停藥率高達(dá)67%。鑒于貝特類與免疫抑制劑水平的改變以及導(dǎo)致SOT患者停藥的不良事件發(fā)生率高關(guān)聯(lián)，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用貝特類藥物或在SOT患者中避免使用貝特類藥物。
膽汁酸蟄合劑（BAS）在SOT患者中使用的報(bào)道很少見(jiàn)。消膽胺和其他BAS可以使霉酚酸酯藥物暴露降低40%。考來(lái)維侖可以使環(huán)孢素血漿水平降低44%。一般不鼓勵(lì)使用BAS與免疫抑制劑聯(lián)合使用，但如果需要聯(lián)合治療（即他汀類藥物不耐受患者或家族性高膽固醇血癥患者），應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物濃度并且相應(yīng)地調(diào)整劑量。另外還建議將BAS和其他藥物分開(kāi)攝入，至少在服藥2小時(shí)前或4小時(shí)后，但這對(duì)于需要每日多次給藥的治療方案來(lái)說(shuō)非常具有挑戰(zhàn)性。
煙酸療法在SOT人群中很少被研究，可能是因?yàn)槟褪苄詥?wèn)題及其在血脂異常管理中的作用有限。
Omega-3脂肪酸/魚(yú)油：二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）已經(jīng)證明在減輕腎移植患者的高甘油三酯血癥方面具有效果，且安全性最好，EPA和DHA在SOT患者中的其他潛在有益作用還包括對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、腎功能和可能的移植物存活的積極影響。純化EPA療法可能是使ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低的新型藥物治療方法。魚(yú)油產(chǎn)品和免疫抑制劑之間藥物相互作用，僅有的少量研究且結(jié)論并不一致?？偟膩?lái)說(shuō)即使存在相互作用，它可能也是比較小的。但高劑量的EPA和DHA理論上可能會(huì)增加出血，因?yàn)槠湟种蒲“骞δ堋４送?，理論上胃腸不耐受和肝轉(zhuǎn)氨酶升高可能加重免疫抑制和其他降脂藥物的副作用。雖然建議進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但在SOT患者中使用ω-3脂肪酸對(duì)于治療高甘油三酯血癥似乎相對(duì)安全和有效。
【推移君插話：
血脂異常是SOT患者常見(jiàn)的合并癥，多種免疫抑制治療加劇并導(dǎo)致顯著的心血管疾病發(fā)病率和死亡率升高。鑒于復(fù)雜藥物相互作用，SOT患者血脂異常的管理是很復(fù)雜的，它帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)以及有限的安全性和有效性數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)治療決策。我們不僅要仔細(xì)考慮降脂藥物的選擇，還要考慮將要共同使用的免疫抑制劑，以及藥物相互作用。幸運(yùn)的是，在仔細(xì)考慮藥物相互作用和密切的患者監(jiān)測(cè)的情況下，使用降脂藥物可以成功治療大多數(shù)SOT患者的血脂異常。
本文主要參考文獻(xiàn)：
Warden BA,Duell PB.J Clin Lipidol.2019 Jan;13(2):231-245.doi:10.1016/jjacl.2019.01.011.
【鏈接】
中國(guó)實(shí)體器官移植受者血脂管理規(guī)范（2019版）
http://bbs.transplantation.org.c ... iewthread&tid=86282
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
