背景
background
近年來新型靶向藥物及CAR-T治療技術(shù)的問世，使復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的挽救治療療效和預(yù)后得到了顯著的提高，不少原本希望渺茫的患者甚至實現(xiàn)了治愈的目標(biāo)。然而，作為復(fù)發(fā)難治淋巴瘤治療中心，我們也發(fā)現(xiàn)，隨著這些技術(shù)的逐漸推廣，臨床上出現(xiàn)了一些患者經(jīng)歷了免疫化療，自體移植，甚至CAR-T治療之后，再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展，成為超級難治患者。這些患者是否還有治療的機會？在接診了大量復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者后，我們發(fā)現(xiàn)，此類患者情況非常復(fù)雜，不能一概而論，應(yīng)當(dāng)抽絲剝繭地去仔細(xì)分析每一個患者既往治療情況和診斷信息，見縫插針地制定個體化治療策略，爭取挽救治療的機會。在這里，我們將分享一例這樣的難治性患者的診治過程。
病例詳情
發(fā)病及外院診治
患者，男，29歲，3年余前（2020年5月），無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰骶部酸痛，程度中等，無放射痛，無雙下肢麻木、無力，無發(fā)熱、盜汗、體重減輕，無胸悶、氣促等不適，癥狀進行性加重后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查腰椎CT：左髂骨翼、腰5橫突及腰3/4棘突骨折多發(fā)破壞、周圍軟組織腫脹。于2020-09-03在局麻下行“左髂骨、腰椎骨切開活檢術(shù)”。手術(shù)病理活檢結(jié)果示（2020-09-10）：彌漫成片的中等大淋巴樣細(xì)胞浸潤，細(xì)胞圓形或橢圓形，隱約可見小核仁，核分裂象易見，背景中見少許小淋巴細(xì)胞及淋巴造血細(xì)胞；免疫組化結(jié)果：CD20(彌漫＋）、PAX-5(多量＋）、TDT(-)、CD3(散在＋）、CD38( )、CD138(散在＋）、CD5(散在＋）、CyclinD1(-)、CD23(-)、CD10(-)、Ki67(45%)。FISH檢測：C-MYC、BCL-2、BCL-6均陰性?？紤]骨彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或大B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓可能。
骨髓穿刺活檢：骨髓造血組織增生增多，有核細(xì)胞容量60%，灶性見些淋巴樣細(xì)胞聚集成巢，免疫組化示：CD20(灶＋）、CD3(灶＋）、CD117(-)、CD61(巨核系＋），特殊染色結(jié)果：網(wǎng)狀纖維（＋/＋＋），結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓流式細(xì)胞術(shù)：可見單克隆B淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的0.09%，為CD5-、CD10-單克隆B淋巴細(xì)胞。
頭顱增強磁共振：右側(cè)額葉及胼胝體膝部右側(cè)異常信號，考慮淋巴瘤浸潤可能性大，左側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)靜脈血管畸形。
PET-CT檢查(2020-09-17)：脊柱多發(fā)椎體及附件、右側(cè)肱骨上段、兩側(cè)鎖骨、兩側(cè)肩胛骨、兩側(cè)多發(fā)肋骨、胸骨、骨盆骨及兩側(cè)股骨上段見多發(fā)骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域伴軟組織腫塊形成，以左側(cè)髂骨為著，F(xiàn)DG攝取異常增高（SUVmax26.7)，PET-CT顯像測量左側(cè)髂骨病灶大小約133mm×92mm×99mm。檢查結(jié)論：符合左側(cè)髂骨淋巴瘤累及全身多處骨影像表現(xiàn)。
診斷為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（IV期A組?IPI評分3分：中高危）”
患者在上述診斷明確后立即開始了標(biāo)準(zhǔn)一線RCHOP方案化療，經(jīng)過4療程化療后，評價療效，僅達(dá)到了部分緩解。隨后繼續(xù)2療程的RCHOP方案化療，并進行了一個療程的利妥昔單抗的治療。完成上述比較標(biāo)準(zhǔn)的化療后，進行療效評估，出現(xiàn)了疾病進展。進入復(fù)發(fā)難治階段。
隨后患者轉(zhuǎn)往另一家醫(yī)院尋求治療。入院后補充完善了病理會診，F(xiàn)ISH復(fù)核及基因二代測序，結(jié)果提示：
病理會診意見：非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心表型），彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤可能性大。免疫組化結(jié)果：腫瘤細(xì)胞CD20( )、CD19( )、CD22( )、BCL-2( )、MUM1(約40% )、CD21(弱＋，未顯示FDC網(wǎng)）、CD5(-)、CD10(-)、BCL-6(-)、C-MYC(-)、CD30(-)、CD3(-)、Ki-67?LI（約40%）；分子病理結(jié)果：EREB?CISH(-)。
FISH：C-MYC、BCL2、BCL6均陰性。
二代基因測序：MYD88、CD79b、CD79a、EZH2、TMSB4X、CXCR4、DTX1、BCOR等基因突變。
在上述結(jié)果回報后，患者開始接受二線治療，第一個療程為R-DHAP，并聯(lián)合口服奧布替尼，由于化療強度比較大，患者骨髓抑制嚴(yán)重，奧布替尼未能規(guī)律用藥。血象恢復(fù)后，評估療效，腫瘤沒有緩解，評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定。接著開始了第二個療程的化療，采用的是高劑量化療R-MA（甲氨蝶呤 阿糖胞苷），并進行了干細(xì)胞動員及采集。經(jīng)過這一療程的化療，患者評估達(dá)到了部分緩解。所在醫(yī)院給予了自體移植聯(lián)合多靶點CAR-T治療的治療策略。于是患者在2021年6月接受了TBC（噻替哌 白消安 環(huán)磷酰胺）為預(yù)處理的自體移植治療，在回輸干細(xì)胞后的一周，序貫回輸了自體來源人源化CD19 CAR-T細(xì)胞及CD22 CAR-T細(xì)胞。移植及CAR-T治療后一個月，患者血象順利恢復(fù)。然而，不幸的是就在移植后一個月的復(fù)查，結(jié)果仍提示疾病進展，具體為：右側(cè)腦部胼胝體壓部異常信號灶，較前新增；右側(cè)骶骨、坐骨異常信號，較前新增。隨后再次給予FC預(yù)處理及CD19 CAR-T細(xì)胞3.3×10^6/kg和CD22 CAR-T細(xì)胞6.8×10^6/kg回輸。本次回輸后一個月的療效評估終于達(dá)到部分緩解的療效。為了進一步鞏固治療，患者再次接受了一次CD19 CAR-T和CD22 CAR-T的回輸。
2022年3月，在距離最后一次CAR-T細(xì)胞回輸3個月后，患者再次出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，例行的核磁復(fù)查發(fā)現(xiàn)：增強磁共振檢查提示:右側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、島葉、海馬區(qū)、放射冠可見異常信號并強化及彌散受限，為新增病灶。臀大肌病灶為新增。由于復(fù)發(fā)部位仍包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)，外院再次給予高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來那度胺和奧布替尼的治療?；颊邠?dān)心化療效果有限，為了尋求進一步治療，轉(zhuǎn)往我科。
我院入院時情況
患者入院時訴，輕度頭暈伴視物模糊，無發(fā)熱，二便正常。余無特殊不適。
入院體格檢查：神清，步入病房。體溫：36.5℃，脈搏：78?次/min，呼吸：20次/min，血壓：110/70mmHg，咽后壁充血水腫；
血常規(guī)：白細(xì)胞?3.89×10^9/L，血紅蛋白?113g/L，血小板?98×10^9/L，中性粒細(xì)胞?2.26×10^9/L，淋巴細(xì)胞?0.78×10^9/L；
生化：乳酸脫氫酶?140.00U/L；
乙肝表面抗原陽性。
特定蛋白九項：免疫球蛋白IgG 4.48g/L。
PET-CT：Deauville?評分5分。(1)肝臟累及，大小約3.2*2.6*3.7cm，最大SUV值22.4； (2)腦部：右側(cè)顳葉深部、基底節(jié)區(qū)稍低密度灶，結(jié)合MRI圖像，考慮淋巴瘤累及；(3)全身多發(fā)骨（雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）多發(fā)骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域骨質(zhì)密度增高，以左側(cè)髂骨為著；(4)左側(cè)臀大肌，范圍約1.2*1.6*1.5cm，最大SUV 12.4。
診斷：復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，再分期：IV期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，基因MCD亞型。
思考與分析
回顧本例患者既往的治療，難免讓人心生沮喪，患者起病時就具有高危因素，特別是廣泛的淋巴結(jié)外受累，并侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為治療帶來很大的挑戰(zhàn)?；颊邔?biāo)準(zhǔn)一線化療的療效雖然不是完全無效，但緩解深度非常有限，表現(xiàn)為無法達(dá)到完全緩解，并短期復(fù)發(fā)。在隨后的治療中，經(jīng)過基因檢測，提示患者為典型的MCD亞型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，從基因?qū)用娼忉屃嘶颊叨喟l(fā)結(jié)外受累，早期出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的臨床特點。對于此類患者，化療緩解后橋接自體移植是標(biāo)準(zhǔn)的治療策略，遺憾的是患者移植前歷經(jīng)大劑量化療卻始終無法獲得完全緩解。以往，不能緩解的患者做自體移植，復(fù)發(fā)率極高。為了提高這類患者移植的成功率，近年來，自體移植聯(lián)合CAR-T治療似乎有一定的療效，因此，有條件的醫(yī)院逐漸在臨床上使用這一策略。然而本例患者，自體移植聯(lián)合多輪多靶點CAR-T的強化治療后，也僅僅出現(xiàn)了短暫的部分緩解，隨后再次復(fù)發(fā)。似乎治療已走入了絕境，患者及家屬甚至考慮放棄治療。
我接診該患者后，仔細(xì)分析患者情況，認(rèn)為患者可能還有治療的前景：1. 患者年輕，經(jīng)過前期的治療，雖然復(fù)發(fā)，但疾病控制期間，患者得到了一段時間的休養(yǎng)，一般體力情況尚可，血象仍保持了基本正常。有接受再治療的基本條件。2. 患者雖然復(fù)發(fā)進展，但是入院檢查發(fā)現(xiàn)整體腫瘤負(fù)荷不算高，沒有大包塊，乳酸脫氫酶也不高，進展并不迅猛，為治療提供了時間和機會。3. 作為MCD亞型，多數(shù)患者對BTK抑制劑有一定的療效，患者在既往的治療中，沒有特別長時間規(guī)律使用BTK抑制劑的過程，不能得出患者對BTK抑制劑肯定耐藥的結(jié)論，后續(xù)治療仍可嘗試。4. 患者既往使用的細(xì)胞毒化療藥物來看，蒽環(huán)類化療藥物是最早使用的，當(dāng)時有一定的療效，并且據(jù)目前已有1年的時間未再使用；此外淋巴瘤常用的二線化療藥物，依托泊苷，患者從未使用過，耐藥的可能性比較小。5. 患者仍有留存的自體造血干細(xì)胞，為后續(xù)治療提供了可能性。6. 患者雖然CAR-T 治療后復(fù)發(fā)，但是縱觀整個過程，CAR-T治療在疾病控制中起到重要的作用。綜合上述幾點分析，我們首先選擇調(diào)整劑量的TEDDi-R 方案再次化療（理由：可以覆蓋中樞和非中樞病灶；包含蒽環(huán)類藥物和依托泊苷，耐藥可能性小；包含BTK抑制劑針對MCD亞型起效）。如果該化療能達(dá)到預(yù)期療效，我們將再次嘗試二次自體移植聯(lián)合新靶點CAR-T鞏固治療，為了避免重蹈前次治療的覆轍，我們要求此次移植前務(wù)必達(dá)到充分完全緩解。
本院治療
2022-04-02開始，DA-TEDDi-R方案聯(lián)合靶向（奧布替尼 利妥昔單抗 地米 脂質(zhì)體多柔比星 依托泊苷 替莫唑胺 長效GCS 鞘注Ara-C）治療×2周期后，PET-CT評效代謝性完全緩解(患病以來首次達(dá)到完全緩解)：彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤，Deauville 評分2-3分，與本中心2022-4-1PET/CT 顯像比較：原肝臟累及病灶明顯減小、高代謝消失；原左側(cè)臀大肌累及病灶消失；全身多發(fā)骨（雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）局部骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域骨質(zhì)密度增高，以左側(cè)髂骨為著，髓腔葡萄糖代謝彌漫增高，考慮治療后反應(yīng)性改變?yōu)橹?，請結(jié)合骨髓穿刺檢查。
第一步治療目標(biāo)實現(xiàn)后，按計劃開始了二次自體移植聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療的鞏固治療。本次我們采用了TEAM方案作為預(yù)處理（噻替哌 依托泊苷 阿糖胞苷 馬法蘭），并制備回輸了CD19/CD20雙靶點CAR-T。治療過程比較順利，回輸CAR-T細(xì)胞后d5天起開始出現(xiàn)發(fā)熱，d8天體溫最高39℃，診斷細(xì)胞因子釋放綜合征，判定CRS分級I級，ICANS分級0級。檢測到CART的擴增，患者粒細(xì)胞于自體造血干細(xì)胞回輸后第14（2022-07-05）天植活，血小板于自體造血干細(xì)胞輸注后第12天（2022-07-03）植活。移植后我們給予患者口服奧布替尼作為維持治療。
隨訪
隨后患者定期隨訪，分別于移植后半年、一年完善影像學(xué)評估，令人欣慰的是患者目前一直保持完全緩解狀態(tài)。PET如下圖所示：
（移植后半年影像學(xué)評估）
（移植后一年影像學(xué)評估）
寫在后面的話——
治療技術(shù)的進步，在提高患者療效的同時，也對醫(yī)生提出了更高的挑戰(zhàn)，因為可能會面臨更難治，更復(fù)雜的復(fù)發(fā)難治患者。本例患者經(jīng)歷了目前最先進的治療后仍然復(fù)發(fā)，似乎治療已經(jīng)陷入無解的困境。這類患者的救治極其困難，未必都能成功，甚至更常見的是以失敗告終。但是長期的工作經(jīng)驗也告訴我們，每一例復(fù)發(fā)難治的患者都有其獨特的腫瘤生物學(xué)特點和臨床特征。抽絲剝繭地去仔細(xì)分析他們的特征，特別是既往治療中的成敗經(jīng)驗，也許會找到提示治療的蛛絲馬跡，幫助我們再次找到希望。
■ 本文專家介紹
胡凱主任
高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院血液四科（成人淋巴瘤科）主任
主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，成人淋巴瘤專家。
本科畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)，2012年獲得北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部內(nèi)科血液病專業(yè)博士學(xué)位。2005年至2019年就職于北京大學(xué)第三醫(yī)院，2019年至今就職于北京高博博仁醫(yī)院。
目前從事血液惡性腫瘤的多學(xué)科綜合治療，擅長淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病的早期診斷，以內(nèi)科化療為主的綜合規(guī)范化治療、分子靶向治療、自體/異體造血干細(xì)胞移植及生物治療，對生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的免疫治療有深入研究，熟悉掌握淋巴瘤的最新國際診療規(guī)范。參與20余項國際、國內(nèi)多中心臨床研究，及時掌握國際淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤診治前沿新動向。
學(xué)術(shù)任職：
中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會委員；
中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會第一屆中國T細(xì)胞淋巴瘤工作組委員；
中國健康管理協(xié)會健康科普專業(yè)委員會委員；
中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞治療專業(yè)委員會委員；
北京健康促進會血液腫瘤精準(zhǔn)診療專家委員會主任委員；
北京醫(yī)學(xué)會市級“樞紐型”社會組織專家委員；
北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)研究會血液專業(yè)委員會委員；
北京腫瘤協(xié)會臨床研究專業(yè)委員會委員；
北京市醫(yī)學(xué)會血液委員會青年委員。
參與20余項國際、國內(nèi)多中心臨床研究；第一作者及通信作者發(fā)表中英文論文30 余篇；參編參譯著作5本；多次在國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議（美國血液學(xué)年會、歐洲血液學(xué)年會）匯報團隊研究成果。
