幽門螺桿菌（Hp）是在胃黏膜定植的一種微需氧螺旋桿菌，據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)約半數(shù)人有Hp感染或感染病史。近年來隨著發(fā)展中國家以及發(fā)達國家對公共衛(wèi)生的重視以及相關(guān)政策的實施，使得Hp感染率逐漸降低，而在相對較為落后的國家以及社會經(jīng)濟地位較低、個人衛(wèi)生環(huán)境較差的地區(qū)，Hp感染率仍較高。幽門螺桿菌感染與多種疾病密切相關(guān)。近年來因抗生素應(yīng)用規(guī)范性較差，導(dǎo)致Hp耐藥菌株越來越多，三聯(lián)療法、四聯(lián)療法、序貫療法等均為Hp感染的治療方案，其療效不盡相同。本文針對Hp感染的治療現(xiàn)狀及研究進展總結(jié)了幾個問題。
Hp的長期感染可導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎以及消化性潰瘍等胃腸道疾病，同時與胃癌、胃黏膜相關(guān)的淋巴瘤、原發(fā)性胃非霍奇金淋巴瘤等惡性疾病有著密切關(guān)系。此外，有研究表明，Hp感染也可導(dǎo)致特發(fā)性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻瘆以及缺鐵性貧血等其他系統(tǒng)疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染易導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤、結(jié)腸癌、阿爾茨海默病的發(fā)生，同時也是高血壓和高血壓性心臟病的危險因素之一。但導(dǎo)致消化系統(tǒng)外疾病的發(fā)病機制目前尚未明了。以下為幾種與幽門螺桿菌感染有關(guān)的常見消化系統(tǒng)疾病。
約有15%的Hp感染者可發(fā)展為消化性潰瘍。感染Hp患者能夠發(fā)展為消化性潰瘍，受到菌株毒力、宿主自身易感性、宿主自身抵抗力以及環(huán)境因素等多種因素的影響。其中與Hp毒力有關(guān)的因素主要為細(xì)胞毒相關(guān)基因A蛋白、尿素酶以及空泡毒素A等。其中細(xì)胞毒相關(guān)基因A蛋白與空泡毒素A蛋白陽性菌株能夠?qū)е滤拗鳟a(chǎn)生免疫反應(yīng)，使之釋放炎性因子，繼發(fā)炎癥反應(yīng)，繼而促進潰瘍形成。
Hp感染后可導(dǎo)致多種類型的胃炎：①淺表性胃炎：炎癥局限于胃黏膜表面的淺表性胃炎患者，Hp感染率≥95%；②彌漫型胃竇炎：該類型的胃炎病變部位主要位于胃竇部，而90%以上的胃竇炎均為Hp感染所致；③慢性萎縮性胃炎：該病多數(shù)由淺表性胃炎發(fā)展而來，與Hp感染及促胃液素密切相關(guān)，可伴有腸上皮化生，屬于癌前病變；④殘胃炎：因消化性潰瘍行部分胃切除術(shù)后患者，殘胃炎發(fā)生率較高，且其Hp感染率≥50%；⑤膽汁反流性胃炎：膽汁經(jīng)松弛的幽門括約肌反流，導(dǎo)致膽汁反流性胃炎，Hp根除治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。
有研究表明，Hp感染與胃癌的關(guān)系隨著患者年齡的增加而表現(xiàn)得越來越密切。Hp感染后是否發(fā)生胃癌，除與Hp自身有關(guān)外，還與人群經(jīng)濟狀況、社會地位以及衛(wèi)生狀況有著不可分割的聯(lián)系。雖然Hp不會直接分泌致癌物質(zhì)，但已被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入I類致癌物質(zhì)。Hp感染后，首先導(dǎo)致胃黏膜的炎性改變，長期的慢性萎縮性胃炎，將導(dǎo)致病情惡變，最終發(fā)展為胃癌。
有35%～87%的功能性消化不良患者感染Hp，但Hp感染導(dǎo)致功能性消化不良的發(fā)病機制尚不明確。由于經(jīng)根除Hp治療后功能性消化不良癥狀將明顯減輕，胃黏膜炎癥能夠快速消退，故認(rèn)為其與Hp感染有關(guān)。
Maastricht III共識中提出，對于Hp陽性的I期低度惡性MALT淋巴瘤的治療，Hp根除治療是一線治療方案。這一觀點說明，MALT淋巴瘤能夠完全根治的指標(biāo)主要有：Hp陽性，病變僅限于胃部，且局限于胃黏膜層或黏膜下層，Lugano分期僅限于I期，同時并無染色體t （11，18）（q21；q21）易位以及AP12、MALT1 基因融合。
幽門螺桿菌檢測方法包括侵入性和非侵入性兩種。侵入性方法依靠胃鏡下活檢，包括快速尿素酶試驗（RUT）、胃黏膜直接涂片染色鏡檢、胃黏膜組織切片染色鏡檢、細(xì)菌培養(yǎng)、基因方法檢測。非侵入性檢測方法包括13C或14C尿素呼氣試驗（UBT）、糞便Hp抗原檢測（HpSA）和血清Hp抗體檢測等。
（1）H.pylori感染的診斷符合下述四項之一者可判斷為H.pylori現(xiàn)癥感染：（1）胃黏膜組織RUT、組織切片染色或培養(yǎng)三項中任一項陽性；（2） 13C或14C UBT陽性；（3）糞便HpSA（經(jīng)過臨床驗證的單克隆抗體法）陽性；（4）血清Hp抗體檢測陽性提示曾經(jīng)感染，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染。
（2）H.pylori感染根除治療后的判斷應(yīng)在H.pylori根除治療結(jié)束至少4周后進行，首選UBT復(fù)查。符合下述三項之一者可判斷為H.pylori根除：（1）13C 或14C UBT陰性；（2）糞便HpSA陰性；（3）基于胃竇、胃體兩個部位取材的RUT均陰性。
第四次全國幽門螺桿菌共識報告與2012年發(fā)布，其中的幽門螺桿菌根除適應(yīng)證如下。
2014年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》推薦將根除Hp作為消化不良處理的一線治療，歐洲Maastricht漢共識3和我國《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》對Hp根除方案均給予了不同等級的推薦。
標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法是1996年第1次Maastricht共識會議中提出的，在此之前以鉍劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)三聯(lián)療法是臨床上常用的根除Hp方案，直至質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的廣泛應(yīng)用。但隨著Hp對抗菌藥物耐藥率的上升，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法療效呈下降趨勢，根除率僅為80%或更低。我國共識認(rèn)為Hp對克拉霉素耐藥是導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率下降的首要原因。Hp對抗菌藥物的耐藥性可通過細(xì)菌培養(yǎng)、PC技術(shù)檢測耐藥基因等方法進行檢測，但由于費用較高或用時較長而無法在臨床廣泛推廣。鑒于Hp耐藥率上升導(dǎo)致根除率下降，新的根除方案應(yīng)運而生，國內(nèi)外共識均對原本作為一線方案推薦的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法作出了調(diào)整。
由于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率下降，含鉍劑四聯(lián)療法在國內(nèi)外備受重視。我國可普遍獲得鉍劑，應(yīng)充分利用這一優(yōu)勢。
2000年Maastricht II共識推薦以含鉍劑四聯(lián)療法作為Hp根除治療的二線方案，2012年Maastricht IV共識推薦在克拉霉素耐藥率高于15%～20%的地區(qū)將含鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案。2012年我國共識將含鉍劑四聯(lián)療法作為首次根除Hp的首選方案，推薦療程為10d或14d。
推薦的四聯(lián)方案為：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI＋標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑（均為2次/d，餐前半小時服）＋2種抗菌藥物（餐后即服）；標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI：埃索美拉唑20mg、雷貝拉唑10mg（Maastricht共識推薦20mg）、奧美拉唑20mg，蘭索拉唑30mg，泮托拉唑40mg，2次/d；標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑：枸櫞酸鉍鉀220mg/次，2次/d。
具體方案為前5d誘導(dǎo)期應(yīng)用PPI常規(guī)劑量bid +阿莫西林1000 mg bid ，后5d應(yīng)用PPI常規(guī)劑量bid +替硝唑500 mg bid +克拉霉素500 mg bid的三聯(lián)療法，該療法為根除Hp帶來了新希望，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。序貫療法在歐洲國家被推薦為Hp根除方案，但在我國多中心研究中未顯示優(yōu)勢，國內(nèi)共識并未推薦序貫療法作為Hp根除方案。
伴同療法最初于1998年由德國、日本學(xué)者分別提出，隨著克拉霉素耐藥率的上升以及標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率的下降，伴同療法再次受到關(guān)注。
伴同療法屬于非鉍劑四聯(lián)方案的一種，同時使用4種藥物，即PPI常規(guī)劑量bid +阿莫西林1000 mg bid +克拉霉素500 mg bid +甲硝唑500 mg bid，療程3～5d。Maastricht IV共識提出，對于不易獲得鉍劑的國家和地區(qū)，伴同療法和序貫療法可作為根除Hp的一線方案。
然而，我國關(guān)于伴同療法的研究數(shù)量有限，且樣本量小，降低了結(jié)論的可靠性，又因伴同療法同時應(yīng)用3種抗菌藥物，一旦治療失敗，補救措施中抗菌藥物的選擇將受限，因此國內(nèi)共識未推薦該方案。
5.鑲嵌療法（hybrid therapy）
鑲嵌療法具體方案為前7d給予PPI常規(guī)劑量bid +阿莫西林1000 mg bid，后7d給予伴同療法，此方法的Hp根除率達92.7%，且其對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的Hp感染有效。目前，我國關(guān)于鑲嵌療法的研究較少。由于該療法用藥療程較長，且多種抗菌藥物同時應(yīng)用，不良反應(yīng)多，對后續(xù)補救療法選擇抗菌藥物造成限制，故我國共識暫未予推薦。
根除Hp補救治療應(yīng)注意個體化，再次治療建議至少間隔2～3個月后進行，此時抗菌藥物的選擇尤為重要，標(biāo)準(zhǔn)治療方案中多采用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑，因此補救治療可選擇呋喃唑酮、四環(huán)素、喹諾酮類藥物等作為Hp耐藥抗菌藥物的替換方案。
（1）呋喃唑酮：呋喃唑酮是我國首創(chuàng)用于治療消化性潰瘍并取得良好療效的抗菌藥物，后來證實其具有殺滅Hp的作用，但呋喃唑酮的不良反應(yīng)一直備受臨床醫(yī)師關(guān)注，因此在Hp根除治療中的應(yīng)用并不廣泛。
（2）四環(huán)素：四環(huán)素與甲硝唑組成的含鉍劑四聯(lián)療法在國際上被稱為標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法。在我國由于大量高效價廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，使四環(huán)素在臨床上的應(yīng)用大大減少，因此耐藥菌株少。選擇四環(huán)素可顯著提高耐藥患者的Hp根除率。此外，四環(huán)素不良反應(yīng)少，且治療費用較低，成本效益比高，值得在臨床上推廣。
（3）喹諾酮類：左氧氟沙星具有抗菌譜廣，半衰期長，性質(zhì)穩(wěn)定，口服易吸收等優(yōu)點。目前，左氧氟沙星多用于初次根除失敗后的補救方案，但由于喹諾酮類抗菌藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，Hp耐藥影響了三聯(lián)療法的療效。鄒健等M對左氣氟沙星三聯(lián)方案與常規(guī)四聯(lián)補救方案根除Hp的meta分析表明，含左氧氟沙星的三聯(lián)方案具有與常規(guī)四聯(lián)補救方案相似的Hp根除療效，而且可顯著降低根除過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率。國外亦有研究表明，含左氧氟沙星的鉍劑四聯(lián)療法對Hp的根除率可達90%以上，可作為Hp首次根除失敗的補救方案。
幽門螺桿菌傳染性很強，主要通過睡液傳染。由于受中國傳統(tǒng)飲食習(xí)慣的影響，大多數(shù)人就餐不分餐，吃“大鍋菜”，很多人對自己是否感染幽門螺桿菌一無所知，因此容易通過就餐或聚餐相互傳染。另外，接吻亦可引起感染。預(yù)防幽門螺桿菌應(yīng)注意用公用筷子夾菜；用公用勺打湯；餐后碗筷消毒（煮沸或者消毒柜消毒15min）；定期檢查幽門螺桿菌，可行無侵入性檢查（如13C/14C尿素酶試驗），當(dāng)發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果時，應(yīng)及時行抗幽門螺桿菌治療，減少相互感染和再次感染。
目前研究較多的是載體疫苗，作用機制是利用攜帶目標(biāo)基因的活載體細(xì)菌或病毒表達目標(biāo)抗原，以達到免疫的目的。如減毒沙門菌為載體的活疫苗、乳酸菌為載體的疫苗等，而乳酸桿菌對人體有益，且安全性高，應(yīng)用廣泛，研究前景好，但尚需進一步探索證實。
幽門螺桿菌產(chǎn)生尿素酶和某些蛋白質(zhì)，能達到抵抗胃酸的作用；還能產(chǎn)生過氧化物歧化酶和觸酶（過氧化氫），能保護自身不受中性粒細(xì)胞的殺傷作用，從而安全定植于胃黏膜。Sahin在研究中發(fā)現(xiàn)，栗樹、橡樹中的蜂蜜提取物能抑制尿素酶和黃嘌昤氧化酶，可預(yù)防由幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的胃潰瘍和活性氧介導(dǎo)的病理損傷。
參考文獻：
幽門螺桿菌治療的新進展.醫(yī)學(xué)綜述.2016,22(7)
根除幽門螺桿菌治療方案的研究進展.胃腸病學(xué).2016,21(10)
幽門螺桿菌感染的治療現(xiàn)狀及進展.2016,27(9)
幽門螺桿菌治療進展.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新.2016,13(28)
幽門螺桿菌行為干預(yù)治療的研究進展.醫(yī)學(xué)綜述.2016,22(3)
2012 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告
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