作為神經(jīng)內(nèi)外科常用的臨床輔助用藥之一，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（英文名簡(jiǎn)稱 GM1）可以說如同神一般的存在。
不僅是因?yàn)槠湓谂R床上使用范圍之廣（神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、外科、骨科、心血管科、老干部科、兒科、急診科等全覆蓋），更是因?yàn)檫@個(gè)價(jià)格不菲的「神藥」在屢屢被責(zé)令修改說明書、增加警示語的同時(shí)，卻總是能登上國(guó)內(nèi)暢銷藥品排行榜首。
這究竟是個(gè)什么藥？為什么會(huì)如此之「神」？讓我們來細(xì)數(shù)一下 GM1 的前世今生：
使用量驚人，卻頻頻上「黑名單」
GM1 的主要成分為豬腦中提取制得的一種鞘糖脂。是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中存在的眾多神經(jīng)節(jié)苷脂的一種。
GM1 在中國(guó)最初使用來自進(jìn)口，由巴西 TrbPharmaIndQuimica E Farmaceutica Ltda. 生產(chǎn)，商品名為「重塑杰」。但世界范圍內(nèi)，該產(chǎn)品僅在中國(guó)、巴西和阿根廷上市，而中國(guó)的銷量占該產(chǎn)品在全球銷量的 99%。
「重塑杰」進(jìn)入中國(guó)時(shí)，主要是用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷恢復(fù)和帕金森綜合征的治療，然而，據(jù)稱 GM1 具有軸突生長(zhǎng)和親神經(jīng)元性質(zhì)（但并沒有確切臨床研究證實(shí)），因此在臨床上的適應(yīng)證范圍極其廣泛，在醫(yī)院使用量大，銷量增長(zhǎng)速度驚人，引發(fā)國(guó)內(nèi)數(shù) 10 家企業(yè)仿制。CFDA 藥品數(shù)據(jù)查詢顯示，GM1 注射劑計(jì)有多達(dá) 25 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)（如下圖）。
截圖來源：CFDA 官網(wǎng)
因此，雖然 GM1 本身只是一種臨床輔助用藥，但幾乎每年銷售排行榜前三。在 2016 年國(guó)內(nèi)等級(jí)醫(yī)院生物制品銷售額排行中甚至名列第一，銷售額突破百億元，占生物制品藥品整體銷售額的十分之一！
但是，事實(shí)上卻是，這個(gè)藥沒有國(guó)家統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、各廠家產(chǎn)品的含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢查標(biāo)準(zhǔn)也不一致。在 2010 年版及 2015 年版的《中國(guó)藥典》中，GM1 注射劑都未被收錄，亦沒有在 2017 年新版國(guó)家醫(yī)保目錄中收錄。
并且，從 2016 年開始，GM1 頻頻出現(xiàn)在 CFDA 的「黑名單」上。
2016 年 11 月， CFDA 要求國(guó)內(nèi)國(guó)外所有 GM1 生產(chǎn)企業(yè)修改產(chǎn)品說明書，增加皮膚損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害及精神障礙、胃腸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)。并增加警示語，提示其存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。
截圖來源：CFDA 官網(wǎng)
以哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)生產(chǎn)的「博司捷」為例，該說明書于 2016 年 12 月 9 日做了最新修改，其記載的「適應(yīng)證」為：用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森病。并增加了嚴(yán)重不良反應(yīng)警示語。
2017 年 6 月，CFDA 發(fā)布《總局關(guān)于暫停銷售使用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的公告 (2017 年第 69 號(hào))》，隨后四川、遼寧、湖北等多省市轉(zhuǎn)發(fā)了 CFDA 的該文件，暫停了該企業(yè)該產(chǎn)品的銷售使用。
截圖來源：CFDA 官網(wǎng)
2017 年 10 月，由阿根廷 TRB Pharma S.A. 生產(chǎn)進(jìn)口的 GM1 再次被 CFDA 因產(chǎn)品存在質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)而通報(bào)，并暫停銷售使用。
截圖來源：CFDA 官網(wǎng)
由于療效、安全性的不確定以及單價(jià)較高，GM1 還被多省市納入「輔助與重點(diǎn)監(jiān)控用藥目錄」，被監(jiān)控次數(shù)高達(dá) 14 次。
用藥指征到底有哪些？
GM1 批準(zhǔn)適應(yīng)證僅為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、帕金森這兩類疾病，但由于用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的描述比較籠統(tǒng)，導(dǎo)致臨床使用范圍較廣。
不僅如此，查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)會(huì)發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)中涉及臨床治療的疾病遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證范圍，包括：新生兒缺氧缺血性腦病、突發(fā)性耳聾、糖尿病周圍神經(jīng)病變、頭昏、眩暈、椎-基底動(dòng)脈供血不足、缺血性腦卒中、重型顱腦外傷等幾十種疾病。
2010 年《單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽注射液—治療腦、脊髓損傷患者的中國(guó)專家共識(shí)》中將 GM1 適應(yīng)證具體描述為急性腦、脊髓損傷，也用于其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷，包括：腦卒中、缺氧缺血性腦病、腦脊髓手術(shù)和腦脊髓放療等導(dǎo)致的腦、脊髓神經(jīng)損傷。但這樣用真的對(duì)么？
顱腦損傷
2008 年《中國(guó)顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥物治療指南》未提到 GM1，對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物評(píng)價(jià)為未行嚴(yán)格隨機(jī)雙盲多中心前瞻性對(duì)照研究，療效尚無法判斷。指導(dǎo)中國(guó)顱腦創(chuàng)傷病人合理的藥物治療的專家意見指出：多種肽類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物治療顱腦創(chuàng)傷病人的療效缺乏 I 級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議慎重使用。
雖然 GM1《治療腦、脊髓損傷患者的中國(guó)專家共識(shí) 2010》規(guī)定了 GM1 的適應(yīng)證，但治療顱腦損傷證據(jù)來源為德國(guó) Horman 60 例急性閉合性顱腦損傷患者隨機(jī)雙盲對(duì)照前瞻性臨床研究。
但該共識(shí)也認(rèn)為該組循證醫(yī)學(xué)研究的病例數(shù)有限，仍有必要進(jìn)行大樣本 GM1 治療急性顱腦損傷患者前瞻性臨床循證醫(yī)學(xué)研究（RCT），以得出更確切結(jié)論。且專家共識(shí)證據(jù)級(jí)別低（C 級(jí)）。而 2016 年美國(guó)《嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷的管理指南（第 4 版）》未提到 GM1 的神經(jīng)保護(hù)治療。
因此，GM1 在急性顱腦損傷的應(yīng)用缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
02
腦出血
《中國(guó)腦出血診治指南 2014》對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑推薦意見為尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)（II 級(jí)推薦，C 級(jí)證據(jù)），未提及 GM1?！吨袊?guó)腦出血診療指導(dǎo)規(guī)范 2015》指出：腦出血后是否使用神經(jīng)保護(hù)劑尚存爭(zhēng)議，有臨床報(bào)道顯示神經(jīng)保護(hù)劑安全、可耐受的，對(duì)臨床預(yù)后有改善作用，但未列舉證據(jù)。
《自發(fā)性腦出血診斷治療中國(guó)多學(xué)科專家共識(shí) 2015》對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的評(píng)價(jià)：在腦出血領(lǐng)域，不少文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)保護(hù)劑有助于疾病恢復(fù)，但目前神經(jīng)保護(hù)劑在腦出血治療中有確切獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍不足。
另外，美國(guó) AHA/ASA《自發(fā)性腦出血管理指南 2015》及《中國(guó)蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南 2015》均未提及神經(jīng)保護(hù)治療。
03
缺血性腦卒中
《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2014》指出：針對(duì)急性缺血或再灌注后細(xì)胞損傷，神經(jīng)保護(hù)劑從理論上可保護(hù)腦細(xì)胞，提高對(duì)缺血缺氧的耐受性。但近 20 多年來國(guó)際上進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均未取得滿意結(jié)果。
目前的推薦意見：神經(jīng)保護(hù)劑療效與安全性需更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)（I 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）；缺血性腦卒中起病前已服用他汀的患者，可繼續(xù)使用他汀治療 (Ⅱ級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù))。依達(dá)拉奉經(jīng)國(guó)內(nèi)外多個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)能改善急性腦梗死的功能結(jié)局并安全，但未提及 GM1。
04
突發(fā)性聾
2012 年 3 月美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)發(fā)布了《臨床實(shí)用指南：突發(fā)性聾》，這是美國(guó)發(fā)布的第一份有關(guān)突發(fā)性感音神經(jīng)性聾的臨床指南，指南不推薦給特發(fā)性突發(fā)性感音神經(jīng)性聾患者常規(guī)使用抗病毒藥物、溶栓藥物、血管擴(kuò)張劑或抗氧化劑。該指南也未提及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物治療。
中國(guó)《突發(fā)性聾診斷和治療指南 2015》提及對(duì)于聽神經(jīng)繼發(fā)性損傷在急性期及急性期后可給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物（如甲鈷胺、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等）和抗氧化劑（如硫辛酸、銀杏葉提取物等），全聾型、高頻下降型或平坦下降型的藥物治療均未提及 GM1。
因此 GM1 用于突發(fā)性聾缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
05
兒童患者 GM1 臨床用藥情況
2012 年美國(guó)《嬰兒、兒童及青少年嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷急性期治療指南 (第二版)》未提及神經(jīng)保護(hù)藥物治療。
《足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南 (2011- 標(biāo)準(zhǔn)版)》不建議 GM1 用于足月兒缺氧缺血性腦?。℉IE），針對(duì)足月兒 HIE 的治療，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家多僅推薦給予對(duì)癥支持治療，不主張過多的特殊神經(jīng)保護(hù)治療。
事實(shí)上中國(guó)大陸對(duì)新生兒 HIE 在支持對(duì)癥治療下，同時(shí)采用特殊神經(jīng)保護(hù)治療進(jìn)行了非常多的臨床觀察，其結(jié)果絕大部分發(fā)表在中文醫(yī)學(xué)期刊上，在未全面深入評(píng)價(jià)這些臨床觀察質(zhì)量的前提下，認(rèn)為在支持對(duì)癥治療下采用特殊神經(jīng)保護(hù)治療是有效的，與系統(tǒng)綜述推薦意見相悖。分析原因可能與以下 3 點(diǎn)有關(guān)：
①這些臨床觀察存在設(shè)計(jì)缺陷；
②臨床觀察前沒有經(jīng)過嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查；
③存在證據(jù)發(fā)表偏倚。
因此，神經(jīng)節(jié)苷脂 GM1 在顱腦損傷、腦卒中、新生兒缺氧缺血性腦病、突發(fā)性聾、腦損傷綜合征的應(yīng)用均缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
嚴(yán)重的不良反應(yīng)
GM1 屬生物提取物，純化過程較為復(fù)雜，高分子物質(zhì)和殘留溶劑可能引起過敏反應(yīng)。
臨床報(bào)道其可導(dǎo)致高熱、寒戰(zhàn)、重癥皮疹、冷汗、瘙癢、心悸、胸悶、呼吸急促、惡心、嘔吐、頭暈、神志淡漠、嗜睡、眼球運(yùn)動(dòng)受限、復(fù)視、血壓下降、格林巴利綜合征、多發(fā)性神經(jīng)根炎甚至死亡等。
特別值得關(guān)注的是，注射外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可誘導(dǎo)患者體內(nèi)產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，可引起自身免疫性脫髓鞘病變或軸突變性，出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性格林-巴利綜合征表現(xiàn)。
2016 年 CFDA 要求修改 GM1 的說明書，增加皮膚損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害及精神障礙、胃腸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)。
國(guó)內(nèi)王秀玲等檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，31 例 GM1 致新的/嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)病例的原發(fā)疾病中，7 例為外傷所致顱腦損傷，4 例為帕金森綜合征，8 例為腦梗死、腦萎縮、腦膿腫，7 例為腦出血或腦出血術(shù)后，5 例為突發(fā)性耳聾、腰椎脫落、頸椎骨折、面神經(jīng)炎、脊髓血管畸形等。無循證依據(jù)超說明書應(yīng)用 GM1 面臨誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，再次給予我們警示。
總結(jié)
1. GM1 來源于動(dòng)物組織，成分復(fù)雜，屬于高風(fēng)險(xiǎn)類藥品。
2. FDA 未批準(zhǔn) GM1 在美國(guó)上市，全世界范圍內(nèi)，GM1 僅在中國(guó)和巴西、阿根廷上市，在中國(guó)市場(chǎng)銷售火爆，原研藥物已經(jīng)因?yàn)榇嬖谥卮蟀踩L(fēng)險(xiǎn)停止進(jìn)口。
3. GM1 沒有國(guó)家統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未被 2017 年新版國(guó)家醫(yī)保目錄收錄，目前僅被 5 個(gè)省份的新版醫(yī)保目錄收錄。
4. GM1 存在療效不確切和不良反應(yīng)嚴(yán)重的問題，被 CFDA 責(zé)令修改說明書。
5. 為了落實(shí)臨床路徑、加強(qiáng)合理用藥、有效控制醫(yī)藥費(fèi)用不合理增長(zhǎng)、降低藥占比，GM1 進(jìn)入多個(gè)省份重點(diǎn)藥品監(jiān)控（輔助藥品）目錄。
輔助用藥的不合理使用不僅阻礙臨床醫(yī)療質(zhì)量的提高，而且還造成醫(yī)藥資源的浪費(fèi)，甚至還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)——大佬「神藥」，是時(shí)候走下神壇了！
你對(duì)于「神藥」怎么看？點(diǎn)擊文末閱讀原文，留下你的觀點(diǎn)
閱讀推薦：
編輯 | 陳珂楠
投稿及合作 | chenkn@dxy.cn
題圖來源于網(wǎng)絡(luò)
參考文獻(xiàn) [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)床上學(xué)分會(huì)神經(jīng)損傷專業(yè)組. 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽注射液——治療腦、脊髓損傷患者的中國(guó)專家共識(shí) [J]. 中華創(chuàng)傷雜志, 2010, 26(1): 6-8. [2] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科醫(yī)師分會(huì), 中國(guó)神經(jīng)創(chuàng)傷專家委員會(huì). 中國(guó)顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥物治療指南 [J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2008, 24(10): 723-724. [3] Horman M. Efficacy and safety of ganglioside GM1 treatment in the ehabilitation of patients following closed traumatic brain injury. Results of an interim evaluation//Ledeen RW, Hogan EL, Tettamanti G.et al eds. New trends in ganglioside research: neurccbemical and neuroregenerative aspeetg. Fidia research sedes. 14th Ed. Padova: Liviana Press. 1988: 595-604． [4] Carney N, Totten AM, O’reilly C, et al. Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition[J]. Neurosurgery, 2016 Sep 20. [5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)腦出血診治指南 (2014)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(6): 435-444. [6] Yang J, Liu M, Zhou J, et al. Edaravone for acute intracerebral haemorrhage[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011 Feb 16; (2): CD007755. [7] 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì). 中國(guó)腦出血診療指導(dǎo)規(guī)范. 2015 年 5 月. [8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì), 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì), 國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)腦卒中篩查與防治工程委員會(huì). 自發(fā)性腦出血診斷治療中國(guó)多學(xué)科專家共識(shí) [J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 24(12): 1321-1326. [9] Selim M, Yeatts S, Goldstein JN, et al. Safety and tolerability of deferoxamine mesylate in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2011, 42(11): 3067-3074. [10] Kellner CP, Connolly ES Jr. Neuroprotective strategies for intracerebral hemorrhage: trials and translation[J]. Stroke, 2010, 41(10 Suppl): S99-102. [11] Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2015, 46(7): 2032-2060. [12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南 2015[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2016, 49(3): 182-191. [13] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2014[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2015, 48(4): 246-257. [14] Edaravone Acute Infarction Study Group. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters[J]. Cerebrovasc Dis, 2003, 15(3): 222-229. [15] 張明, 徐麗君, 鄧麗影, 等. 依達(dá)拉奉注射液治療急性腦梗死療效及安全性隨機(jī)雙盲多中心研究 [J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2007, 26(2): 105-108. [16] 衛(wèi)生部新生兒疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院. 足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南 (2011- 標(biāo)準(zhǔn)版)[J]. 中國(guó)循證兒科雜志, 2011, 6(5): 327-335. [17] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì). 突發(fā)性聾的診斷和治療指南 (2005 年, 濟(jì)南)[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2006, 41(5):325. [18] 粱勇, 李昕琚. 美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)《臨床實(shí)用指南：突發(fā)性聾》解讀與思考 [J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 48(5): 436-440. [19] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì). 突發(fā)性聾診斷和治療指南 (2015)[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2015, 50(6): 443-447. [20] 符躍強(qiáng), 許峰. 嬰兒、兒童及青少年嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷急性期治療指南 (第二版) 解讀 [J]. 中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué), 2014, 21(8): 478-485. 21. 黃雪梅，吳偉，李琴. 我院?jiǎn)瓮僖核崴募禾巧窠?jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)研究 [J]. 中國(guó)藥房,2017,28(29):4085-4088. 22. 顏穎慧，周峰.270 例兒童患者單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉臨床合理用藥的點(diǎn)評(píng)及其不合理用藥原因分析 [J]. 抗感染藥學(xué)，2017,14（6）1106-1108. 23. 王秀玲，宋偉，蔡其明. 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液致新的/嚴(yán)重的不良反應(yīng)分析 [J]. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2017,33（3）：282-284.
聯(lián)系客服
