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來源：劉湘源風(fēng)濕免疫之家

一項來自協(xié)和醫(yī)院的回顧性研究分析了過去26年間在協(xié)和醫(yī)院狼瘡患者的死亡原因，發(fā)現(xiàn)在268名死亡患者中繼發(fā)感染的患者有101人，達到37.3%。進一步分析死亡原因構(gòu)成比的變化發(fā)現(xiàn)在20世紀80年代，患者最常見的死亡原因是腎臟累及，而進入21世紀后繼發(fā)感染逐漸成為狼瘡患者死亡最常見的原因。

因此，對于風(fēng)濕科醫(yī)生來講了解狼瘡與感染相關(guān)知識十分必要。本文將從如下四個方面介紹狼瘡與感染的關(guān)系、鑒別及狼瘡繼發(fā)感染的預(yù)防。

1、為什么狼瘡患者更容易感染？

狼瘡患者感染譜非常廣，最常見的感染是細菌感染，其次是病毒感染和真菌感染。呼吸道和尿路感染最常見，皮膚及軟組織感染也較常見。其中肺炎鏈球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核桿菌、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、人乳頭狀瘤病毒、念珠菌、肺孢子蟲、新型隱球菌都是常見的病原體。狼瘡合并結(jié)核感染發(fā)病率因不同地區(qū)結(jié)核的流行情況而不同，但總的來說狼瘡患者發(fā)生結(jié)核的風(fēng)險高于普通人群。在結(jié)核流行區(qū)，狼瘡患者的患病率可以達到5%。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡定義為一種自身免疫性疾病，但是其抵御外界病原體的能力是受損的。主要體現(xiàn)在以下3個方面:

(1)中性粒細胞功能受損：中性粒細胞趨化作用、微生物識別及粘附、吞噬作用、氧化代謝、IL-8表達均較正常人低;

(2)淋巴細胞減少且Th細胞功能受損;

(3)單核吞噬細胞系統(tǒng)功能紊亂：這可能與吞噬能力降低，F(xiàn)cγR抗體產(chǎn)生及TNFα表達減少有關(guān)。此外，患者補體降低、低球蛋白血癥都與患者易感染有關(guān)。

為了抑制患者的自身免疫，不可避免地要使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。面對外來入侵，本來就脆弱的免疫系統(tǒng)更加疲于應(yīng)付。有臨床研究表明糖皮質(zhì)激素使用潑尼松等價劑量10mg，患者感染的風(fēng)險就增加10倍，僅在5mg以下時感染風(fēng)險才不會升高。如果連續(xù)使用環(huán)磷酰胺，如靜脈使用環(huán)磷酰胺后序貫口服環(huán)磷酰胺，感染風(fēng)險較間斷使用（如兩周一次）更高，且更容易多個器官同時感染。霉酚酸酯也是狼瘡患者常使用的藥物，多個臨床試驗證實，感染是霉酚酸酯最常見的副反應(yīng)。但是對于目前較新的免疫抑制劑貝利單抗尚未見感染增加的相關(guān)報道。

BLISS52和BLISS76是目前兩個著名的貝利單抗多中心臨床實驗。在BLISS52研究中發(fā)現(xiàn)貝利單抗組和安慰劑組嚴重感染的發(fā)生率分別為4%和6%，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義；在BLISS76研究中發(fā)現(xiàn)兩組所有感染的發(fā)生率分別為69.1%和74%。綜上，狼瘡患者感染的風(fēng)險因素包括：高疾病活動度，高抗-dsDNA滴度，低補體，腎炎，白細胞低，抗磷脂抗體陽性，潑尼松劑量大于7.5-10mg/d，大劑量沖擊甲潑尼龍，大劑量使用環(huán)磷酰胺。

2、感染對狼瘡發(fā)病及活動的影響

感染與狼瘡存在諸多聯(lián)系點，均提示我們微生物可能參與了狼瘡的發(fā)病。這些聯(lián)系點體現(xiàn)在如下幾個方面：

(1)細胞因子表達異常：狼瘡患者通常存在各種細胞因子表達的異常，而這些細胞因子也微生物感染時表達異常的細胞因子，如干擾素、白介素、TNFα等等;

(2)Toll樣受體表達異常：Toll樣受體在微生物感染時通常表達上調(diào)，而在狼瘡患者中也存在Toll樣受體的表達升高；

(3)抗原表面分子模擬：很多病毒可以模擬人體的自身抗原如HCV,EBV,HERV,TTV等等。此外，感染還可以模擬狼瘡發(fā)病及復(fù)發(fā)。今年在LUPUS雜志上發(fā)表了一個淋球菌血癥模擬狼瘡復(fù)發(fā)的病例?；颊邽?2歲女性患者，因寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、乏力24小時由急診入院。既往有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征（可疑）及肺栓塞病史。體查可見雙手近端指間關(guān)節(jié)血型水泡樣皮損，雙手指間關(guān)節(jié)炎。

實驗室檢查示CRP130mg/l,WBC13.5×10^9/l，纖維蛋白原8g/l.Hb, Plt，肝腎功能正常，X-rays無異常?？紤]為抗磷脂抗體綜合征復(fù)發(fā)？狼瘡合并血管炎？予以低分子肝素及伊洛前列素治療。然而患者仍有持續(xù)發(fā)熱，并出現(xiàn)了雙膝、雙腕及雙踝關(guān)節(jié)炎，雙手出現(xiàn)了新的皮損。而血培養(yǎng)結(jié)果回報及皮膚組織活檢提示淋球菌感染，給予激素及頭孢曲松治療后，患者病情好轉(zhuǎn)。而患者此次發(fā)病過程中，僅ANA輕度陽性，無抗磷脂抗體，ds-DNA抗體，補體正常，無狼瘡復(fù)發(fā)的證據(jù)，因此患者此次表現(xiàn)實為淋球菌感染，而其表現(xiàn)類似于狼瘡復(fù)發(fā)。因此有些時候狼瘡復(fù)發(fā)與感染很難鑒別。

3、狼瘡復(fù)發(fā)與感染的鑒別

由于狼瘡與感染之間相互促進而又彼此的類似的復(fù)雜關(guān)系使得狼瘡復(fù)發(fā)與感染的鑒別在某些情況下變得很難。因此，人們多了很多研究來尋找能夠鑒別傳統(tǒng)感染與狼瘡復(fù)發(fā)的生物標記物。比較傳統(tǒng)的常用的標記物是CRP和PCT,他們在鑒別細菌感染與狼瘡活動時發(fā)揮了一定的作用,但是仍然存在一些不足,限制了它們的使用。近年來,人們挖掘了很多新的生物標記物用于狼瘡復(fù)發(fā)與感染的鑒別,但是要應(yīng)用與臨床仍然有很長的路要走。

4、如何預(yù)防狼瘡患者嚴重感染？

狼瘡患者合并感染鑒別困難，治療棘手，因此預(yù)防狼瘡感染十分重要。注射疫苗是一種較好的預(yù)防感染的方法，如肺鏈球菌疫苗、流感疫苗、乙肝、甲肝疫苗都是十分必要的，尤其是高風(fēng)險的狼瘡患者。但是應(yīng)該注意活疫苗是禁止用于狼瘡患者尤其是使用免疫抑制劑的患者。多項臨床研究表明羥氯喹能夠減少狼瘡患者感染的風(fēng)險，因此所有狼瘡患者除了有禁忌癥的患者都應(yīng)該使用羥氯喹。此外，注意調(diào)整激素及免疫抑制劑的治療，如通過使用羥氯喹、維生素D等藥物，盡量降低激素使用的劑量，不連續(xù)使用環(huán)磷酰胺等。必要時可預(yù)防性應(yīng)用抗生素。

總之，目前關(guān)于狼瘡合并感染的研究較多，但是感染在狼瘡發(fā)病中的作用機制仍然不明確；目前尚沒有可靠的、實用性強的標記物或方法用于狼瘡復(fù)發(fā)與感染的鑒別，尤其是病毒和真菌感染；狼瘡合并感染鑒別困難、治療棘手，做好感染的預(yù)防十分重要。