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芳基乙腈是一個(gè)重要的藥物合成中間體，在一些藥物分子如阿那曲唑 (Anastrozole) 中也是一個(gè)很重要的活性基團(tuán)。傳統(tǒng)合成方法一般是由芐鹵與金屬氰化物取代反應(yīng)、酰胺脫水反應(yīng)或傅克烷基化反應(yīng)以及偶聯(lián)反應(yīng)等等。 2003年，J. F. Hartwig (Acc. Chem. Res. 2003, 36, 234-245)和J. G. Verkade (J. Org. Chem. 2003, 68, 8003-8007)團(tuán)隊(duì)在鈀催化條件下用芳基氯代物(或溴代物)與氰基乙酸乙酯反應(yīng)在來制備相應(yīng)的芳基乙腈，由于反應(yīng)中需要加入強(qiáng)堿(K/NaHMDS)，對(duì)于耐受性較差官能團(tuán)的底物會(huì)受到較大限制。另外對(duì)于伯氰基衍生物參與的反應(yīng)，很難得到單芳基化合物。         

2011年，Lei Liu團(tuán)隊(duì)(Angew.Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4470-4474)和Juraj Velcicky團(tuán)隊(duì)(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6948-6951)幾乎同時(shí)報(bào)道不同策略合成了芳基乙腈衍生物；前者是利用氰基乙酸鹽作為原料與芳基鹵代物反應(yīng)，后者是利用Pd催化的串聯(lián)Suzuki反應(yīng)以及異惡唑官能團(tuán)的碎片化一鍋法將芳香鹵化物轉(zhuǎn)化為芳基乙腈。該系列反應(yīng)不需要強(qiáng)堿的參與，反應(yīng)條件溫和，對(duì)官能團(tuán)的容忍性較高，收率較好，應(yīng)用廣泛。

下面列舉一系列氰基乙酸鹽與芳鹵的反應(yīng)：

    圖1：氰基乙酸鈉與芳基鹵代物反應(yīng)（Lei Liu團(tuán)隊(duì)）

   圖2：α-烷基單取代的氰基乙酸鈉與芳基鹵代物反應(yīng)（Lei Liu團(tuán)隊(duì)）

    圖3：α-烷基雙取代的氰基乙酸鈉與芳基鹵代物反應(yīng)（Lei Liu團(tuán)隊(duì)）

    圖4：氰基乙酸鈉及其衍生物與芳基甲磺酸酯反應(yīng)（Lei Liu團(tuán)隊(duì)）

尤其需要指出的是Lei Liu團(tuán)隊(duì)利用丙二酸單酯的鉀鹽與芳鹵反應(yīng)，在同樣條件下制備了相應(yīng)的芳基乙酸酯類衍生物。

  圖5：丙二酸單酯鉀鹽與芳基氯代物 反應(yīng)（Lei Liu團(tuán)隊(duì)）

圖6：Pd催化的串聯(lián)Suzuki反應(yīng)以及異惡唑官能團(tuán)的碎片化一鍋法將芳香鹵化物轉(zhuǎn)化為芳基乙腈（Juraj Velcicky團(tuán)隊(duì)）

知識(shí)延伸

除了以上提到的新方法，我們還可以利用其他一些金屬試劑的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基乙腈或芳基乙酸酯，如與鋅試劑反應(yīng)的Negishi 反應(yīng)，與錫試劑反應(yīng)的Stille 反應(yīng)，與硅試劑反應(yīng)的Hiyama 反應(yīng)等。