基本信息
藥物名稱：Ritlecitinib
CAS：1792180-81-4
原研公司：輝瑞
研發(fā)代號：PF06651600
適應(yīng)癥：用于12歲及以上青少年和成人斑禿
上市時間
2022年9月9日,美國FDA接受了ritlecitinib的新藥申請。
2023年6月23日，FDA批準(zhǔn)JAK3抑制劑Ritlecitinib(利特昔替尼膠囊)上市,用于治療12歲及以上青少年和成人斑禿。
2023年9月15日，EMA批準(zhǔn)Ritlecitinib上市,用于治療12歲及以上青少年和成人斑禿。
2023年6月26日，PMDA批準(zhǔn)Ritlecitinib上市,用于治療斑禿。
輝瑞完成ritlecitinib在英國、中國的監(jiān)管申請,尚未批準(zhǔn)。
斑禿介紹
俗稱“鬼剃頭”，是一種驟然發(fā)生的局限性斑片狀的脫發(fā)性毛發(fā)病。其病變處頭皮正常，無炎癥及自覺癥狀。本病病程經(jīng)過緩慢，可自行緩解和復(fù)發(fā)。若整個頭皮毛發(fā)全部脫落，稱全禿；若全身所有毛發(fā)均脫落者，稱普禿。
據(jù)統(tǒng)計，全球約有16億人被脫發(fā)困擾。中國平均每6人中就有1人脫發(fā)，其中男性約1.63億，女性約0.88億。尤其值得注意的是，在脫發(fā)群體中占比最大的為26—30歲人群，高達(dá)41.9%。美國約有70萬人患有某種形式的斑禿。
總體發(fā)病率約為每10萬人年20.2例。一般人群一生中出現(xiàn)斑禿的風(fēng)險約為2%。根據(jù)地理位置和種族背景的不同，斑禿的患病率在0.1- 0.2%之間。有家族史的成年患者的患病率估計在0 - 8.6%之間。
斑禿的發(fā)病率似乎隨著年齡的增長幾乎呈線性增長，但平均發(fā)病年齡似乎在25至36歲之間。早發(fā)性斑禿(5-10歲)主要表現(xiàn)為更嚴(yán)重的亞型。沒有明顯的性別偏好。與其他自身免疫性疾病的總體風(fēng)險增加(16%)相關(guān)，包括紅斑狼瘡、白癜風(fēng)和自身免疫性甲狀腺疾病。此外，39%的病例與特應(yīng)性皮炎有關(guān)。
治療藥物
已上市藥物
糖皮質(zhì)激素
局部使用糖皮質(zhì)激素包括外用和局部注射。局部外用糖皮質(zhì)激素通常是兒童和 成人局限的片狀斑禿的一線治療方法，通過其抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，促進(jìn)毛發(fā)的生長，其使用的安全性及療效已被認(rèn)可。Lenane 等研究發(fā)現(xiàn) 0.05% 丙酸氯倍他索乳膏作為治療兒童局限性斑禿的一線 藥物是有效和安全的。局部外用尤其是使用強(qiáng)效糖 皮質(zhì)激素封包，目前應(yīng)用非常廣泛。然而，臨床證明 僅外用糖皮質(zhì)激素效果不佳；并且其長期應(yīng)用會導(dǎo)致、毛囊炎、皮膚萎縮變薄和毛細(xì)血管擴(kuò)張。局部注射糖皮質(zhì)激素是成人斑禿治療的主要手段，國外指南推薦皮損內(nèi)注射為一線療法，但在兒童中使用較少，公眾號合成藥物主要適用于脫發(fā)累及頭皮面積<50％的脫發(fā)的患者。注射糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制其毛囊周圍組織的炎性反應(yīng)，改善其毛囊周圍組織的微 循環(huán)，從而促進(jìn)毛發(fā)再生。其優(yōu)點是皮損局部的藥物濃度高，不良反應(yīng)少。其缺點是注射過程中的疼 痛和注射部位頭皮暫時性萎甚至可能出現(xiàn)不能恢 復(fù)的局部萎縮。此外，其安全的注射濃度和總劑量仍存在爭議。
方形酸二丁酯（SADBE）和二苯環(huán)丙烯酮（DPCP）
通過對局部的免疫反應(yīng)進(jìn)行激發(fā)，進(jìn)而達(dá)到刺激毛發(fā)生長的目的。作為半抗原可激發(fā)遲發(fā)型 超敏反應(yīng)表現(xiàn)為過敏性接觸性皮炎，該過程可改變免疫應(yīng)答促進(jìn)毛發(fā)再生，常用于難治性或泛發(fā)性斑禿。目前已報道成人接觸致敏劑的成功率為50%~ 60%，但較少的研究涉及兒童，對于嚴(yán)重脫發(fā)患者療效也不能確定。Luk 等研究應(yīng)用DPCP來治療嚴(yán)重斑禿和激素抵抗的斑禿患者，研究證實DPCP對斑禿 的治療有效，對于嚴(yán)重的 斑禿 患者或者拒絕應(yīng)用 激素的患者尤為重要。SADBE性質(zhì)不穩(wěn)定，并且價格昂貴，目前應(yīng)用較少。此外，使用接觸致敏劑可能 出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有水腫、蕁麻疹、水泡、糜爛、皮炎和淋巴結(jié)病等。
米諾地爾minoxidil
Minoxidil
治療斑禿可能的機(jī)制為刺激毛囊上皮細(xì)胞的增殖和分化，增加真皮乳頭、毛周纖維細(xì)胞合成和外毛根鞘的數(shù)量，促使毳毛轉(zhuǎn)化成終毛；刺激真皮乳頭細(xì)胞超量表達(dá)多種細(xì)胞生 長因子；促進(jìn)血管生成，增加局部血液供應(yīng)；開放細(xì) 胞膜鉀通道，降低細(xì)胞內(nèi)的游離鈣離子濃度，間接 解除了表皮生長因子抑制毛發(fā)的生長作用；鉀離子通道的開放還能促使毛囊從休止期轉(zhuǎn)為生長期；公眾號合成藥物抑制毛囊周圍組織發(fā)生的 T 細(xì)胞浸潤、可以延緩體 內(nèi)角質(zhì)形成細(xì)胞的老化，延長頭發(fā)的生長周期。米諾地爾包括單獨使用以及與其他方法聯(lián)合治療，2種方法均有很好的效果，且局部外擦應(yīng)用后無明顯全身或局部不良反應(yīng)。目前局部應(yīng)用米諾地爾治療斑禿的療效已被國內(nèi)外認(rèn)可。然而，臨床醫(yī)師在應(yīng)用米諾地爾酊治療斑禿患者前，應(yīng)注意提醒患者用藥2周后有脫發(fā)增加的現(xiàn)象，這是藥物起效，“新發(fā)”推動“原來舊發(fā)”的正常表現(xiàn)，以免患者擔(dān)憂。
地蒽酚（蒽林）Anthralin
Anthralin
外用接觸刺激劑蒽林產(chǎn)生的刺激性接觸性皮炎可誘導(dǎo)毛發(fā)再生，在非對照研究中局限性斑禿的緩解率75％，全禿為25％。地蒽酚局部外用有免疫抑制作用，現(xiàn)已用于治療斑禿，包括兒童，可用于兒童重癥斑禿患者。該藥物局部外用有免疫抑制和抗炎作用。標(biāo)準(zhǔn)療法是用0.5%~ 1%蒽醌進(jìn)行短期接觸療法，應(yīng)用范圍從幾分鐘到一夜之間，起效時間為3個月，若無效，則停止使用。最常見的不良反應(yīng)是毛囊炎、接觸性皮炎、色素沉著等。
甲氨蝶呤Methotrexate
Methotrexate
對一系列炎性反應(yīng)和自身免疫性疾病有效，現(xiàn)已被用作治療斑禿的單一療法和皮質(zhì)類固醇的輔助用藥，甲氨蝶呤可以在激素之前或之后使用，也可以在激素治療失敗后單獨使用。適用于治療成人嚴(yán)重斑禿，在兒童斑禿較少應(yīng)用。Joly和Droitcourt等分別報道約64%和70%的成人病例應(yīng)用甲氨喋呤后毛發(fā)再生取得令人滿意的效果。Phan等對使用甲氨喋呤治療斑禿的既往研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta分析表明，甲氨蝶呤對嚴(yán)重斑禿患者有明顯療效，成人似乎比兒童對甲 氨蝶呤治療更有反應(yīng)；甲氨蝶呤與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合 使用與單獨服用甲氨蝶呤相比，有效率更高；還公眾號合成藥物發(fā)現(xiàn)很大比例的復(fù)發(fā)與逐漸減少甲氨蝶呤治療相關(guān)，因此，如果治療耐受性良好，治療醫(yī)生應(yīng)考慮延長甲氨蝶呤治療時間，但是甲氨蝶呤治療的最佳持續(xù) 時間尚未確定。目前發(fā)現(xiàn)的甲氨蝶呤最常見的不良反應(yīng)是肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、感染等，這些不良影響的相對風(fēng)險較低，但突出了定期監(jiān)測的重要性。到目前為止，大多數(shù)現(xiàn)有證據(jù)都是回顧性觀察研究，缺乏評估甲氨蝶呤治療斑禿的有效性和風(fēng)險的前瞻性對照試驗。
環(huán)孢素Cyclosporine
Cyclosporine A
一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其能通過特異性抑制T細(xì)胞活性來降低免疫 系統(tǒng)的活性；在環(huán)孢素治療斑禿過程中，毛囊中免疫 系統(tǒng)細(xì)胞（包括T細(xì)胞、CD4+ T 細(xì)胞、CD8+ T 細(xì)胞和 朗格漢斯細(xì)胞）減少。另一方面，環(huán)孢素的已知不良反應(yīng)之一是多毛癥，提示此藥有促進(jìn)毛發(fā)再生的作用，這也是導(dǎo)致其對斑禿的治療效果]。環(huán)孢素可作為激素有反應(yīng)但激素依賴患者的二線藥物，用于阻止疾病進(jìn)展和誘導(dǎo)毛發(fā)再生。目前的文獻(xiàn)估計環(huán)孢素的反應(yīng)率在33%~55%之間；然而，這還沒有在隨機(jī)對照試驗中得到評價。Lai等研究表明，4 mg/（kg·d）環(huán)孢素單藥治療3個月對誘導(dǎo)斑禿緩解是中等有效的，并且環(huán)孢素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用 可進(jìn)一步提高療效。環(huán)孢素的使用劑量過大或時間過長有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，特別是腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓和高脂血癥的風(fēng)險，很難控制其療效和用藥之間的平衡。
Baricitinib
Baricitinib
禮來開發(fā)。臨床用于多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病、糖尿病腎病、特應(yīng)性皮炎（AD）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等2022年6月，FDA批準(zhǔn)了首款JAK抑制劑巴瑞替尼（Olumiant）用于治療成人斑禿，2023年3月，巴瑞替尼被NMPA批準(zhǔn)，國內(nèi)上市，用于治療成人重度斑禿。
在研藥物
Jaktinib
由澤璟制藥自主研發(fā)。目前，該藥物的片劑正在開展6個適應(yīng)癥的II期臨床試驗，包括高危骨髓纖維化、活動性強(qiáng)直性脊柱炎、重癥斑禿、特發(fā)性肺纖維化、中重度斑塊狀銀屑病和中重度特應(yīng)性皮炎。
ATI-50002（ifidancitinib）
Ifidancitinib
Aclaris Therapeutics開發(fā)。Ifidancitinib (ATI-50002)是另一種雙重JAK1和JAK3抑制劑，用于口服和外用制劑治療斑禿，目前處于2期臨床階段。
LH-8
瑞士Legacy Healthcare開發(fā)的一種試驗性局部用藥。在Coacillium中存在的活性物質(zhì)中，有多種黃酮類化合物、多酚類物質(zhì)和甲基黃嘌呤類物質(zhì)相關(guān)，從而實現(xiàn)多效機(jī)制(即多靶點)，同時逆轉(zhuǎn)免疫炎癥反應(yīng)及其對毛囊和鄰近真皮組織的有害影響。目前正在進(jìn)行II/III期、雙盲、載體對照、隨機(jī)、多中心試驗，評估Coacillium皮液治療中度(25% ~ 50%禿頂)至重度(>50%禿頂)斑禿的兒童和青少年的療效和安全性。
deuruxolitinib (CTP-543)
Deuruxolitinib
Concert Pharmaceuticals開發(fā)，2023年1月被印度藥企太陽制藥收購。2020年7月8日，FDA授予CTP-543治療成人中度至重度斑禿的突破性療法指定和快速通道指定，用于治療斑禿。該公司正在其THRIVE- III期臨床項目中評估deuruxolitinib對中度至重度斑禿成人患者的療效和安全性。Concert報告了來自臨床試驗的陽性背線數(shù)據(jù)。2023年10月6日，印度太陽制藥宣布Deuruxolitinib用于治療中重度斑禿的新藥申請獲FDA受理。
EQ101
Equillium公司開發(fā)的IL-2、IL-9和IL-15的三特異性抑制劑，這三種炎癥細(xì)胞因子與多種疾病有關(guān)。EQ101也被證明具有良好的耐受性和良好的安全性，沒有藥物相關(guān)的不良反應(yīng)和劑量限制性毒性。該藥物目前用于靜脈注射，皮下注射制劑正在開發(fā)中。該藥物目前正處于治療斑禿(一種皮膚病自身免疫性疾病)的II期研究階段。
MAX 40070
MaxinovelPharmaceuticals公司開發(fā)的一種外用JAK/Tyk2抑制劑。臨床前研究表明，局部給藥MAX-40070可以在皮膚組織中實現(xiàn)有效暴露，同時保持較低的全身暴露。MAX-40070有可能最大限度地減少口服JAK抑制劑的全身副作用，并最終通過臨床試驗證明其高收益/風(fēng)險比，這可能最終為支持其更廣泛地用于治療皮膚病自身免疫性疾病提供強(qiáng)有力的證據(jù)。目前，該藥物正處于治療斑禿的I期開發(fā)階段。
ENERGI-F701
臺灣Energenesis Biomedical開發(fā)。旨在治療男性和女性的脫發(fā)。通過增強(qiáng)AMPK活性，energy - f701可以提高人毛囊真皮乳頭細(xì)胞(HFDPCs)的ATP，從而減緩衰老速度，延長頭發(fā)周期()。同時，用二氫睪酮(DHT)模擬禿頂?shù)膭游飳嶒灡砻鳎?/span>energy - f701能夠減輕DHT抑制頭發(fā)生長的影響。
Farudodstat
Farudodsta
ASLAN Pharmaceuticals 開發(fā)。2023年5月18日，ASLAN Pharmaceuticals Pte Ltd宣布在一項2a期概念驗證研究中，對患有嚴(yán)重脫發(fā)癥（AA）的成年患者使用了口服DHODH抑制劑Farudodstat。這項名為 'FAST-AA'（FArudodstat STudy in Alopecia Areata）的研究將調(diào)查farudodstat在至少50%頭皮脫發(fā)患者中的療效和安全性。FAST-AA將在全美至少20個地點招募患者，預(yù)計在2024年第1季度從第一個12周的治療期中獲得頂線數(shù)據(jù)。
Bimatoprost
Bimatoprost
全球公認(rèn)的、能有效促進(jìn)睫毛生長的藥物，2008年被FDA 批準(zhǔn)用于治療青光眼。目前，Ahmed Hassan Nouh MD,Allergan等正在開發(fā)用于治療脫發(fā)，尚處于1-2期臨床階段。
KL130008
四川科倫博泰開發(fā)。KL130008膠囊為靶向JAK1和JAK2激酶的選擇性抑制劑，此前已獲批開展類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥臨床，正處于Ⅱ期臨床試驗階段。CDE官網(wǎng)顯示，科倫藥業(yè)控股子公司四川科倫博泰的KL130008膠囊獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬用于治療重度斑禿。
ADX-914
Q32 Bio公司開發(fā)。2022年8月15日，臨床階段生物技術(shù)公司Q32 Bio與Horizon Therapeutics plc宣布已達(dá)成合作和選擇協(xié)議，開發(fā)ADX-914用于治療自身免疫性疾病。ADX-914是一種全人類抗IL-7Rα抗體，通過阻斷由IL-7和TSLP介導(dǎo)的信號傳遞，重新調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫功能。
Upadacitinib
Upadacitinib
艾伯維開發(fā)。據(jù)2023年第二季度財報，烏帕替尼已經(jīng)在胃腸病學(xué)、皮膚病學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域獲得美國FDA批準(zhǔn)七項適應(yīng)癥。該藥也已經(jīng)在中國獲批多種適應(yīng)癥，包括中重度特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等。2023年，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心官網(wǎng)公示,艾伯維申報的烏帕替尼片獲得新的臨床試驗?zāi)驹S可,擬開發(fā)治療重度斑禿。
Etrasimod
Etrasimod
由Arena Pharmaceuticals開發(fā),輝瑞2021年12月完成對Arena Pharmaceuticals的收購，主要用于自身免疫疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特異性皮炎治療。目前Etrasimod處于3期臨床用于治療中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC），治療斑禿的適應(yīng)癥正在2期臨床開發(fā)中。
Ruxolitinib
Ruxolitinib
由諾華開發(fā)。FDA于2011年正式批準(zhǔn)ruxolitinib為首個用于治療骨髓纖維化的藥物。Incyte Corporation等正在進(jìn)行斑禿治療研究，尚處理臨床2期階段。
Crisaborole
Crisaborole
由Anacor公司研發(fā)，并于2016年12月14日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療兒童及成人輕度至中度特應(yīng)性皮炎。2016年6月，輝瑞公司收購Anacor公司。Pfizer和Tufts Medical Center合作研究治療斑禿。由于無法確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者，該2期臨床研究已經(jīng)撤銷。
SHR0302
由瑞石生物醫(yī)藥有限公司研制的一種高選擇性JAK1抑制劑。全球同類JAK抑制劑現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示其對斑禿治療具有一定療效。目前正在開展一項“一項在成人斑禿患者中評價SHR0302片的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照III期研究”。
Tofacitinib
Tofacitinib
由輝瑞開發(fā)。主要用于風(fēng)濕性及慢性關(guān)節(jié)炎的治療。Locks of Love，Yale University等治療斑禿研究尚處于臨床2期研究階段。
Delgocitinib
Delgocitinib
2021年 1月23日,PMDA批準(zhǔn)了日本煙草(Japan Tobacco)的delgocitinib軟膏,用于特應(yīng)性皮炎治療。LEO Pharma發(fā)起的治療斑禿臨床研究處于2期階段。
Clascoterone
Clascoterone
由Cassiopea公司研發(fā),2020年美國FDA批準(zhǔn)用于治療痤瘡。Cassiopea公司已于2019年4月公布了Clascoterone治療雄激素性脫發(fā)患者的積極2期臨床試驗結(jié)果,此外其治療男性雄激素性脫發(fā)患者的3期臨床試驗也已開展。
KX-826
由開拓藥業(yè)開發(fā)。已在中國啟動用于治療雄激素性脫發(fā)長期安全性試驗，并于2023年7月19日完成首例患者入組。該項長期安全性試驗于2023年4月18日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開展。
TDM-105795
由特科羅生物開發(fā)。于2022年12月底順利完成臨床一期研究，預(yù)期于2023年3月中旬開始二期臨床試驗。
Ritlecitinib
WO2022012587，申請人蘇州晶云，保護(hù)丙二酸鹽晶型A/B及制備方法
CN111732591，申請人艾立康藥業(yè)，保護(hù)L-酒石酸鹽及制備方法
CN111620879，申請人艾立康藥業(yè)，保護(hù)馬來酸鹽及制備方法
CN111620880，申請人艾立康藥業(yè)，保護(hù)DL-酒石酸鹽及制備方法
WO2020084435，申請人輝瑞，保護(hù)對甲苯磺酸鹽及制備方法
參考文獻(xiàn)CN113121539
參考文獻(xiàn)WO2015083028
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