觀察不同時期潰瘍性結腸炎（UC）診治指南的變遷，可以反映出UC診療模式的發(fā)展趨勢，從而指導臨床實踐，不斷改善患者的治療結局。
UC是一種病變位于結腸的慢性炎癥疾病，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率增加。 美國和歐洲各有近100萬人受到這種疾病的影響，在全球范圍內(nèi)更多。
2010年，美國胃腸病學會（ACG）首次發(fā)布了UC的臨床診治指南。在其后的近10年時間，隨著多種創(chuàng)新藥物的出現(xiàn)，UC的誘導治療、優(yōu)化治療和疾病監(jiān)測的模式經(jīng)歷了相當大的發(fā)展，但同時疾病管理路徑也變得越來越復雜。
2019年2月，ACG時隔9年發(fā)布了新版“潰瘍性結腸炎臨床診治指南”，與之前一版指南相比出現(xiàn)了較大變化，更新了很多內(nèi)容。本文對比和總結了新版指南的變化和更新之處，供廣大臨床醫(yī)生參考。
新版指南在這一部分描述了UC的診斷、疾病活動度評估和一些預后因素。UC常見的癥狀包括血便、黏液膿血便、里急后重、腹部包塊等。UC的確診需要與感染性疾病進行鑒別診斷，下消化道內(nèi)鏡檢查和組織學確診是UC診斷必要的部分。
一旦診斷明確，評估疾病的嚴重程度尤為重要。新版指南結合了患者報告結局（PRO）、實驗室檢查和內(nèi)鏡檢查，提出了新的疾病活動程度分級。詳見表1、圖1和表2。
表1. 潰瘍性結腸炎活動程度分級
圖1. 潰瘍性結腸炎內(nèi)鏡下表現(xiàn)
表2. 潰瘍性結腸炎內(nèi)鏡活動指數(shù)
指南總結了手術切除和預后不良的高危因素。包括廣泛型結腸炎、需要系統(tǒng)激素治療、診斷時年齡低、C反應蛋白（CRP）或紅細胞沉降率（ESR）升高與較高的手術切除率有關。診斷時年齡<40歲，廣泛型結腸炎、嚴重的內(nèi)鏡表現(xiàn)、需要住院、CRP高和低血清白蛋白是預后不良的高危因素。
關鍵概念
1. 應盡可能由具有胃腸道病理學專業(yè)知識的病理學家參與結腸鏡檢查，并對受累和未受累區(qū)域進行活檢以確診UC。
新版指南提到了對“未受累區(qū)域”取活檢的概念。
2. 如果末端回腸正常，除非有其他癥狀或發(fā)現(xiàn)提示近端胃腸道受累或診斷傾向于克羅恩病，否則不需要通過上消化道內(nèi)鏡和橫斷面成像進一步檢查胃和小腸。
指南新增內(nèi)容，減少不必要的胃和小腸部位的檢查。
3. 糞鈣衛(wèi)蛋白可作為UC患者一個非侵入性的疾病活動標志物，并且可以評估治療反應和復發(fā)。
新版指南增加了關于糞鈣衛(wèi)蛋白的內(nèi)容。
推薦意見
1、建議在疑似UC患者中，進行糞便檢測以排除艱難梭菌（C.diff）感染（強烈推薦，證據(jù)質量非常低）。
新版指南對艱難梭菌的推薦力度加大，推薦人群范圍增加。
2. 不推薦使用血清學抗體檢測來確定或排除UC的診斷（強烈推薦，證據(jù)質量非常低）；不推薦使用血清學抗體檢測來判斷UC的預后（強烈推薦，證據(jù)質量極低）。
新版指南進一步明確，不推薦進行血清學抗體檢測。
UC的治療目標不僅局限于癥狀的緩解，還需要達到內(nèi)鏡下黏膜愈合。此外，還需要研究更多的非入侵性的炎癥標志物，例如糞鈣衛(wèi)蛋白，來評估疾病的活動性、治療的反應和炎癥活動情況。
關鍵概念
1. 無激素緩解是根據(jù)不需要持續(xù)使用激素時的癥狀、內(nèi)鏡檢查結果或疾病的影響來定義。癥狀緩解與患者報告結局的改善相關，內(nèi)鏡下黏膜愈合定義為黏膜完整、無脆性改變。深度緩解是同時達到癥狀緩解和內(nèi)鏡下黏膜愈合，是治療的首選目標。
新版指南給出了黏膜愈合的定義，提出癥狀緩解+內(nèi)鏡下黏膜愈合是UC治療首選目標，新增了深度緩解的概念。
推薦意見
1. 建議UC患者的治療目標為達到黏膜愈合【定義為炎癥改變消退（Mayo內(nèi)鏡評分為0或1）】，持續(xù)的無激素緩解，并預防住院和手術（有條件的推薦，低質量的證據(jù)）。
舊版指南的治療目標為：誘導和維持癥狀緩解，改善生活質量，減少對長期使用激素的需求和最小化癌變風險。新版指南強調(diào)將黏膜愈合作為治療目標，并提出要達到持續(xù)的無激素緩解。
2. 當內(nèi)鏡檢查不可行或無法評估黏膜愈合情況時，建議將糞鈣衛(wèi)蛋白（FC）作為內(nèi)鏡檢查的替代方法（有條件的推薦，證據(jù)質量非常低）。
新指南增加了糞鈣衛(wèi)蛋白替代內(nèi)鏡檢查的推薦。
新版指南認為中度和重度UC的管理原則相似，將二者放在一起討論。新版指南中，對UC患者的管理推薦，不僅基于患者炎癥活動的情況，還基于疾病的預后因素。
5-氨基水楊酸（5-ASA）可用于中度UC患者的誘導緩解，系統(tǒng)激素治療、抗TNF治療、維多珠單抗、托法替尼可用于中重度UC患者的誘導緩解。硫嘌呤類藥物起效較慢，不適用于中重度UC患者的誘導緩解。
推薦意見
1. 對任何疾病范圍的中重度活動性UC患者，推薦口服系統(tǒng)性糖皮質激素誘導緩解（強烈推薦，證據(jù)質量中等）。
舊版指南，中度UC患者使用激素的推薦，是在氨基水楊酸類失效的患者中或需要快速改善疾病的患者中使用。新版指南推薦應直接在中-重度活動性UC患者中使用口服糖皮質激素。
2. 中重度活動性UC患者，不推薦單用硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤治療誘導緩解（強烈推薦，證據(jù)質量低）。
舊版指南在輕中度廣泛型結腸炎的患者管理推薦中指出，對于口服激素無效的中度患者，使用6-MP和硫唑嘌呤是有效的。
3. 在5-ASA治療失敗的中重度活動性UC患者中，使用抗腫瘤壞死因子（抗TNF）治療誘導緩解，不建議聯(lián)合使用5-ASA增加臨床療效（有條件的推薦，低質量證據(jù)）。
新指南明確了不推薦抗TNF藥物與5-ASA聯(lián)合治療。
4. 中重度活動性UC患者，推薦使用維多珠單抗誘導緩解（強烈推薦，證據(jù)質量中等）。
新版指南推薦維多珠單抗作為中重度活動性UC治療的一線生物制劑。
5. 既往抗TNF治療失敗的中重度活動性UC患者，推薦使用維多珠單抗誘導緩解（強烈推薦，中等證據(jù)質量）。
新版指南推薦維多珠單抗也可以用于治療抗TNF藥物失敗的UC患者。
6. 中重度活動性UC患者，推薦托法替尼10mg口服每日兩次，治療8周以誘導緩解（強烈推薦，證據(jù)質量中等）。
新指南增加了小分子藥物托法替尼的治療推薦。
激素不推薦用于維持緩解，激素誘導緩解后，可使用硫嘌呤藥物維持。使用抗TNF藥物、維多珠單抗或托法替尼誘導緩解后，推薦繼續(xù)使用相同藥物進行維持緩解。
推薦意見
1. 不推薦使用系統(tǒng)性糖皮質激素維持緩解（強烈推薦，中等質量的證據(jù)）。
舊版指南提到，UC患者不能長期使用激素治療。新版指南明確不推薦激素不能用于維持治療。
2. 對于使用激素誘導緩解的中重度活動性UC的患者，推薦使用巰嘌呤類藥物維持緩解，而不是使用激素或不進行藥物治療（條件性推薦，證據(jù)質量低）。
舊版指南提到，硫唑嘌呤或6-MP可幫助激素依賴的患者進行激素減量。新版指南明確了巰嘌呤類免疫抑制劑的定位，用于激素誘導后的維持治療。
3. 既往中重度活動性UC現(xiàn)已緩解的患者，不推薦使用甲氨蝶呤維持緩解（有條件推薦，證據(jù)質量低）。
指南新增內(nèi)容，明確不推薦甲氨蝶呤用于UC的維持緩解。
4. 使用維多珠單抗誘導緩解的中重度活動性UC患者，推薦繼續(xù)使用維多珠單抗維持緩解（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。
新指南推薦維多珠單抗用于UC的維持治療。
5. 使用托法替尼誘導緩解的中重度活動性UC患者，推薦繼續(xù)使用托法替尼維持緩解（強烈推薦，中等證據(jù)質量）。
指南新增內(nèi)容，推薦托法替尼用于UC的維持治療。
新版指南明確列出了急性重癥潰瘍性結腸炎（ASUC）的定義，并作為單獨的一個類型進行討論。指南推薦，ASUC患者應住院治療。建議檢查患者C.diff感染情況，并通過內(nèi)鏡檢查判斷疾病活動情況、同時進行組織活檢診斷巨細胞病毒（CMV）感染。
ASUC治療應給予靜脈激素。激素治療無效的患者，可以選擇環(huán)孢素或英夫利西單抗治療。藥物治療無效的患者需要進行手術切除。
關鍵概念
1. 所有因急性重癥潰瘍性結腸炎（ASUC）入院的患者，均應進行糞便檢查以排除艱難梭菌感染（CDI）。
2. 所有ASUC患者應在入院后72小時內(nèi)，最好是24小時內(nèi)，接受軟式乙狀結腸鏡檢查。用于評估內(nèi)鏡下炎癥的嚴重程度，并獲取活檢樣本以檢測CMV結腸炎。
新版指南明確了接受軟式乙狀結腸鏡檢查的推薦時間。
3. 對ASUC患者，應避免使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、阿片類藥物和具有抗膽堿能副作用的藥物。
新版指南明確指出ASUC患者應避免使用的藥物類別。
推薦意見
1. 在ASUC患者中，推薦預防深靜脈血栓（VTE）（強烈推薦，證據(jù)質量低）。
舊版指南的重度UC管理部分，提到需要預防VTE的發(fā)生，新版指南作為正式推薦列出。
2. 推薦對ASUC患者檢測CDI（強烈推薦，證據(jù)質量中等）。
舊版指南僅提到ASUC患者需排除腸道病原體和C.diff的感染，新版指南作為正式推薦列出。
3. ASUC合并CDI感染的患者，推薦用萬古霉素而非甲硝唑治療CDI（強烈推薦，證據(jù)質量低）。
新版指南中，甲硝唑和萬古霉素在ASUC患者CDI的治療位置被明確。
4. ASUC患者，推薦使用甲潑尼龍60mg/d或氫化可的松100mg 3-4次/d，誘導緩解（強烈推薦，證據(jù)質量低）。
新版指南明確了糖皮質激素的推薦使用劑量。
5. 環(huán)孢素治療獲得緩解的ASUC患者，建議使用維多珠單抗維持緩解（條件性推薦，證據(jù)質量極低）。
新指南提出ASUC患者環(huán)孢素誘導緩解之后，可以使用維多珠單抗維持治療。
中重度UC的誘導緩解
1. 中重度活動性UC患者，推薦使用維多珠單抗誘導緩解（強烈推薦，證據(jù)質量中等）。
2. 既往抗TNF藥物治療失敗的中重度活動性U患者，推薦使用維多珠單抗誘導緩解（強烈推薦，中等證據(jù)質量）。
抗整合素藥物維多珠單抗是中-重度UC誘導緩解的有效療法。該療法靶向腸道黏膜免疫系統(tǒng)（抑制α4β7整合素蛋白），因此與作用于全身的免疫藥物相比，該療法具有更好的安全性，且感染風險較低。
在GEMINI 1試驗中，374名患者進行隨機分組，在第0、2周接受維多珠單抗或安慰劑治療，另外有521名患者進入開放標簽的維多珠單抗治療組。在本研究中，約40％的患者在入組前出現(xiàn)抗TNF藥物治療失敗或不耐受。維多珠單抗治療組，第6周臨床緩解和黏膜愈合比例分別為16.9％和40.9％，而安慰劑組分別為5.4％和24.8％。開放標簽隊列，患者的緩解率與隨機對照試驗維多珠單抗治療組相當。
GEMINI 1研究的事后分析表明，對于抗TNF藥物治療失敗的患者，維多珠單抗誘導治療的效果顯著優(yōu)于對照組。另外三篇系統(tǒng)評價的研究顯示，維多珠單抗誘導UC緩解效果優(yōu)于對照組。
首先使用局部作用的藥物，再使用全身性免疫抑制治療，是目前新的UC治療策略。根據(jù)平衡療效和安全性的一般原則，應在使用全身治療前先進行局部治療。例如，在遠端結腸炎患者進行全身治療之前，使用局部直腸治療；或在使用全身性激素之前使用布地奈德制劑。與之相類似，使用全身作用的抗TNF藥物或小分子免疫抑制藥物之前，考慮使用腸道選擇性抗整合素藥物（維多珠單抗）是合理的。
中重度UC的維持緩解
1. 使用維多珠單抗誘導緩解的中重度活動性UC患者，推薦繼續(xù)使用維多珠單抗維持緩解（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。
維多珠單抗可有效維持UC患者的緩解。 一項系統(tǒng)評價和薈萃分析，納入了4項研究，606名患者。結果表明，維多珠單抗維持緩解效果優(yōu)于安慰劑，且兩組不良事件或嚴重不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。
維多珠單抗用于維持治療的關鍵性試驗發(fā)現(xiàn)，對誘導治療有反應的患者，第6周隨機分為維多珠單抗維持治療（每8周靜脈注射300mg）或安慰劑。維多珠單抗治療組，第52周維持緩解率為40％，而安慰劑組僅為16％。事后分析結果表明，未接受過抗TNF藥物治療的患者，比先前接受過抗TNF藥物治療的患者更有可能對維多珠單抗治療持續(xù)應答。
ASUC的維持緩解
環(huán)孢素治療獲得緩解的ASUC患者，建議使用維多珠單抗維持緩解（條件性推薦，證據(jù)質量極低）。
最近的研究表明，使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢菌素或他克莫司）快速誘導緩解的患者，可以使用維多珠單抗維持治療。11例UC患者接受鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和維多珠單抗聯(lián)合治療，之后橋接維多珠單抗單藥維持治療，55％的患者在第14周達到無激素臨床緩解嗎，1年時無激素緩解率為45％。
注：維多珠單抗尚未在中國大陸獲批上市
參考文獻：
1. Rubin DT et al. Am J Gastroenterol. 2019 Mar;114(3):384-413.
2. Kornbluth A et al. Am J Gastroenterol. 2010 Mar;105(3):501-523.
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