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免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療開(kāi)創(chuàng)了治療新時(shí)代，隨之的療效預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)的生物學(xué)標(biāo)記物研究也將帶來(lái)更大的益處。

免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞監(jiān)視和清除有重要作用。腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制逃避免疫是腫瘤特征之一。Chen和Mellman描述的腫瘤免疫循環(huán)是抗腫瘤免疫增強(qiáng)反應(yīng)策略的基石。包括的步驟有：腫瘤抗原的釋放、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）呈遞、外周免疫細(xì)胞的啟動(dòng)和活化、T細(xì)胞侵潤(rùn)至腫瘤間隙、腫瘤細(xì)胞識(shí)別和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。外周免疫細(xì)胞的啟動(dòng)和活化的過(guò)程形成了所謂的T細(xì)胞炎癥表型。耐受機(jī)制普遍存在，如對(duì)干擾素γ刺激下PD-L1和IDO上調(diào)，其降低了經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的腫瘤清除能力。(圖). 免疫治療被認(rèn)為是有T細(xì)胞炎癥表型患者最有效的治療策略。高劑量的白介素-2和過(guò)繼免疫T細(xì)胞輸注對(duì)晚期腫瘤患者可達(dá)到持續(xù)的臨床獲益。目前焦點(diǎn)聚集到免疫檢查點(diǎn)的靶向調(diào)控。CTLA-4抗體ipilimumab在兩項(xiàng)3期隨機(jī)試驗(yàn)中表明提高晚期黑色素瘤總生存，成為第一個(gè)批準(zhǔn)的檢查點(diǎn)抑制劑。但ipilimumab單藥治療的客觀反應(yīng)低，薈萃分析ipilimumab 研究，22%的晚期黑色素瘤治療后至少生存3年。抗PD-1藥物pembrolizumab和nivolumab經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期不能切除的黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌。Pembrolizumab或nivolumab一線治療黑色素瘤的客觀反應(yīng)率為40-45%，化療失敗的NSCLC則為20%。

Nivolumab還被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎癌、難治性霍奇金淋巴瘤；抗PD-L1藥物atezolizumab用于晚期膀胱癌。還有一些抗PD-1和PD-L1的藥物在一系列的實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤中展現(xiàn)出有前景的臨床活性，如抗PD-L1抗體durvalumab和avelumab。

盡管如此，免疫相關(guān)的不良事件（immune-related adverse events）如皮炎、大腸炎和肝炎隨著聯(lián)合檢查點(diǎn)阻斷劑的使用，風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。建立檢查點(diǎn)免疫治療預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物對(duì)增加治療獲益顯得至關(guān)重要。需要一個(gè)或多個(gè)有很高陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)記物來(lái)幫助腫瘤醫(yī)生作出治療策略。建立預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物對(duì)更有侵襲性的治療至關(guān)重要，如nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療。如嚴(yán)重但可控的風(fēng)險(xiǎn)和有總反應(yīng)的患者比例一樣高。生物標(biāo)記物可以用于單藥和聯(lián)合免疫治療間的患者進(jìn)行分層，什么樣的免疫治療優(yōu)先給予（一線還會(huì)挽救），同時(shí)預(yù)測(cè)什么樣的患者可能對(duì)檢查點(diǎn)免疫抑制治療無(wú)效，從而避免不必要的毒性。目前，多種生物標(biāo)記物關(guān)注的是鑒別T細(xì)胞炎癥表型和所謂的tumour foreignness ，（如突變負(fù)荷、新抗原），它們作為抗CTLA-4和抗PD-1或抗PD-L1治療臨床療效相關(guān)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本綜述研究生物標(biāo)記物的進(jìn)程，以幫助抗腫瘤的檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療的實(shí)施。 (table).

直接檢測(cè)腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)是預(yù)測(cè)抗PD-1或抗PD-L1治療反應(yīng)的合理的生物學(xué)標(biāo)志物。從黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、前列腺癌等nivolumab 藥物的1期研究上看，用免疫組化方法檢測(cè)腫瘤活檢標(biāo)本PD-L1的表達(dá)，界定腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性的閾值為5%，25例中有9例(36%)PD-L1陽(yáng)性的患者對(duì)nivolumab,有客觀反應(yīng)，而陰性的患者無(wú)一例有反應(yīng)。隨后的研究也證實(shí)這點(diǎn)。無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）在晚期黑色素瘤和NSCLC上，也是PD-L1陽(yáng)性比陰性的患者在nivolumab治療后要長(zhǎng)。PD-L1免疫組化診斷試劑盒也經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC和膀胱癌患者，但是PD-L1陽(yáng)性只是pembrolizumab用于治療NSCLC的唯一條件。但是免疫組化PD-L1陰性的患者在抗PD-1或抗PD-L1治療后仍然有臨床獲益。實(shí)際上，PD-L1陰性的腫瘤患者也有客觀反應(yīng)，從11%至20%不等，CheckMate 067黑色素瘤試驗(yàn)中，nivolumab單藥治療的總反應(yīng)率達(dá)到41%，nivolumab加ipilimumab為54%，這些數(shù)據(jù)提示抗PD-1或抗PD-L1治療的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值不理想，nivolumab,只有58%，nivolumab加ipilimumab為45%。

PD-L1免疫組化作為抗PD-1或抗PD-L1治療生物學(xué)標(biāo)記物的不可靠性是多因素所致。第一，PD-L1表達(dá)受多種機(jī)制調(diào)控，包括MAPK和PI3K或Akt通路、轉(zhuǎn)錄因子HIF1、STAT3和NFkB，以及外顯因素。它還可以由腫瘤微環(huán)境中的其他免疫細(xì)胞表達(dá)。除了PD-L1基因(CD274)拷貝數(shù)可以如霍奇金淋巴瘤樣導(dǎo)致表達(dá)，而且表達(dá)是暫時(shí)性的，在患者間和腫瘤間的表達(dá)有異質(zhì)性。因此某一時(shí)間節(jié)點(diǎn)或某一腫瘤部位或腫瘤某一部分并不能準(zhǔn)確反應(yīng)患者PD-1或PD-L1軸的真實(shí)情況。第二個(gè)重要因素PD-L1免疫組化抗體的不均一性和正在使用的PD-L1陽(yáng)性閾值不統(tǒng)一。不同試驗(yàn)中使用的抗體不一樣。PD-L1表達(dá)閾值有差別，有的定為1%或以上，有的用50%或以上。沒(méi)有一項(xiàng)研究報(bào)道哪個(gè)閾值的陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)到100%。另一個(gè)重要方面是單一PD-L1免疫組化沒(méi)有將阻礙抗PD-1或抗PD-L1治療反應(yīng)的因素考慮進(jìn)來(lái)，如腫瘤微環(huán)境中是否有活化的免疫細(xì)胞影響PD-1或PD-L1軸，或其他伴隨抑制性免疫通路（如IDO、FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和淋巴活化基因3[LAG3]）

盡管有這么多不足，PD-L1免疫組化在抗PD-1或抗PD-L1治療中，區(qū)分患者發(fā)揮了重要作用。確保PD-L1陽(yáng)性腫瘤實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者均勻分布，對(duì)避免因生物學(xué)差異導(dǎo)致的偏倚是必要的。在有多種治療方法可供選擇時(shí)，PD-L1表達(dá)可以指導(dǎo)治療。比如pembrolizumab 治療晚期NSCLC的1期研究(KEYNOTE-001)表明PD-L1陽(yáng)性的腫瘤（免疫組化定義為≥50%腫瘤細(xì)胞）客觀反應(yīng)率為45%，而陰性的患者（免疫組化定義為<1%腫瘤細(xì)胞）為11%。nsclc患者中，pd-l1陰性也可以從替代治療途徑中獲益，如化療或不同的免疫治療。這種觀點(diǎn)也得到了checkmate 057試驗(yàn)的證實(shí)。該試驗(yàn)比較的是二線nivolumab="" vs多西他賽治療非角化nsclc，對(duì)于pd-l1陰性的患者，在多西他賽治療后，可以獲得更長(zhǎng)的pfs和相似的os。在checkmate="">

在對(duì)結(jié)直腸癌、黑色素瘤和NSCLC的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤活檢標(biāo)本中的淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)與延長(zhǎng)生存有關(guān)。實(shí)體腫瘤，如結(jié)直腸癌、黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶中出現(xiàn)異位淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)，可以更好地預(yù)測(cè)生存。如有數(shù)據(jù)顯示3期NSCLC患者中，治療前活檢標(biāo)本CD8+腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度高的比低的患者，有更長(zhǎng)的PFS和OS。免疫識(shí)別腫瘤細(xì)胞可以導(dǎo)致宿主免疫反應(yīng)或T細(xì)胞炎性腫瘤表型，可以通過(guò)免疫機(jī)制提高疾病控制，因此可以作為預(yù)后預(yù)測(cè)的生物學(xué)指標(biāo)。T細(xì)胞炎性腫瘤微環(huán)境的存在可以令患者從MAGE-A3 疫苗和大劑量的白介素2中獲益。因此基線腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞可以作為檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療的預(yù)測(cè)性生物學(xué)標(biāo)志物。

在ipilimumab 治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的2期研究中，基線的腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞與臨床療效（CR、PR、持續(xù)超過(guò)24周的SD）無(wú)關(guān)。然而在第二劑的ipilimumab 使用后獲得的腫瘤活檢標(biāo)本中腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度增加比無(wú)增加的患者有更顯著更大的臨床反應(yīng)。KEYNOTE-001 研究分析黑色素瘤患者中腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞與pembrolizumab 治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。在腫瘤實(shí)質(zhì)和和腫瘤邊緣，定量檢測(cè)腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度。治療有反應(yīng)患者治療前腫瘤標(biāo)本中CD8+（不是CD4+）T細(xì)胞密度比進(jìn)展的患者要高。與ipilimumab觀察到的現(xiàn)象類似，在抗PD-1治療有反應(yīng)組，腫瘤中CD8+T細(xì)胞密度要高，但在進(jìn)展組卻相反。另一項(xiàng)予抗PD-1治療的黑色素瘤研究顯示，治療前標(biāo)本中的CD8+、CD3+和CD45RO+T細(xì)胞密度與治療反應(yīng)有中度關(guān)聯(lián)。在抗PD-1治療后，關(guān)聯(lián)更加顯著。但是要看到，有反應(yīng)者和進(jìn)展者的基線CD8+T細(xì)胞密度有重疊，這就不利于確定臨床有意義的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的絕對(duì)閾值。

Tumeh等人研究基線腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞是否有參與腫瘤特異免疫反應(yīng)比較少的T細(xì)胞受體簇，以及是否這種狹窄的受體簇與對(duì)pembrolizumab 的反應(yīng)有關(guān)。新一代測(cè)序檢測(cè)治療前黑色素瘤細(xì)胞上所有獨(dú)特的、可變T細(xì)胞受體β鏈區(qū)重排。T細(xì)胞受體β鏈發(fā)揮作用在反應(yīng)組比進(jìn)展組有更多的限制性（更多克隆形成，較少多樣性）。治療前和治療后的穿刺樣本顯示反應(yīng)組在抗PD-1治療后，比進(jìn)展組在克隆上有10倍的增加，這就提示有治療后腫瘤特異反應(yīng)?；€腫瘤受體克隆與腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度沒(méi)有高度相關(guān)，意味著某些腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞低密度的患者，如果腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞有對(duì)腫瘤抗原特異的限制性T細(xì)胞受體克隆，仍然可以獲益于抗PD-1治療，但這一假設(shè)仍然需要在更多患者中去驗(yàn)證。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)腫瘤旁路基因的體細(xì)胞突變產(chǎn)生的新抗原可以作為抗腫瘤繼發(fā)免疫反應(yīng)（antitumour adaptive immune responses）的初始驅(qū)動(dòng)因素。

Rooney 等人的研究顯示，以腫瘤內(nèi)穿孔素1和顆粒酶B基因表達(dá)衡量的免疫細(xì)胞溶解活性與更高的突變數(shù)有關(guān)。他們預(yù)測(cè)在一系列實(shí)體腫瘤中有抗基因的新表型。他們的發(fā)現(xiàn)支持這樣以觀點(diǎn)：有高突變負(fù)荷的腫瘤類型對(duì)免疫治療有更好的反應(yīng)。黑色素瘤和肺癌是被認(rèn)為有最多新抗原的腫瘤，對(duì)檢查點(diǎn)免疫治療的反應(yīng)也會(huì)更好。在對(duì)結(jié)直腸癌的2期pembrolizumab研究中發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)配修復(fù)缺陷（比錯(cuò)配修復(fù)好的，有>20倍以上的突變負(fù)荷）與錯(cuò)配修復(fù)好的比較，突變負(fù)荷和新抗原在免疫活性中發(fā)揮了作用。最新的數(shù)據(jù)也表明，錯(cuò)配修復(fù)缺陷比錯(cuò)配修復(fù)好的患者，在晚期結(jié)直腸癌中，有更高的客觀反應(yīng)率（50% VS 0%）。PFS和OS也更長(zhǎng)。運(yùn)用突變或新抗原負(fù)荷也作為檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療預(yù)測(cè)性生物學(xué)指標(biāo)。

檢測(cè)外周血標(biāo)記物是接受免疫檢查點(diǎn)治療的一個(gè)方便、無(wú)創(chuàng)的生物學(xué)標(biāo)記物。目前還沒(méi)有前瞻性研究證實(shí)預(yù)測(cè)性生物指標(biāo)的意義。在ipilimumab的研究中，發(fā)現(xiàn)低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(<7500 細(xì)胞/μl)=""><><650><5.1%)、高foxp3+調(diào)節(jié)t細(xì)胞(≥1.5%)、高淋巴細(xì)胞(≥10.5%)、高嗜酸性粒細(xì)胞(≥50 細(xì)胞/μl="" )與更長(zhǎng)的os和pfs有關(guān)。治療前后的動(dòng)態(tài)變化也與ipilimumab="">

通過(guò)腫瘤微環(huán)境中基因表達(dá)譜以更加廣的評(píng)價(jià)活躍的固有和獲得性免疫也許可以有效預(yù)測(cè)檢查點(diǎn)抑制劑治療的臨床獲益?；仡櫺苑治鰅pilimumab治療晚期黑色素瘤的2期臨床試驗(yàn)(CA184004)證明基因表達(dá)譜可以作為有用的預(yù)測(cè)性生物學(xué)標(biāo)志物。這項(xiàng)研究中，提取總的RNA，分析50例治療前腫瘤活檢標(biāo)本?；颊遡pilimumab治療后的臨床療效分為客觀反應(yīng)、穩(wěn)定狀態(tài)延長(zhǎng)和無(wú)臨床療效。組間基因通路分析有很大不同。22個(gè)免疫相關(guān)基因有至少2.5倍以上的增加，包括細(xì)胞毒T細(xì)胞標(biāo)記物（如CD8A、顆粒酶B和穿孔素1）、Th1細(xì)胞因子或趨化因子、MHC II類(HLA-DQA1)和其他免疫相關(guān)基因（如NKG7, IDO1）。更大的治療前和治療后表達(dá)值（如CXCL11、CXCR3）與總生存延長(zhǎng)相關(guān)。

免疫基因印跡，尤其是γ干擾素誘導(dǎo)的，可能是預(yù)測(cè)抗PD-1或抗PD-L1治療臨床獲益的很好的生物標(biāo)記物。這一理論得到Johnson 等人研究數(shù)據(jù)的支持：MHC II (HLA-DR)的高表達(dá)與臨床反應(yīng)增加有關(guān)，黑色素瘤患者在抗PD-1或抗PD-L1治療后PFS和OS比MHC II (HLA-DR)低表達(dá)者延長(zhǎng)。Ribas 等人的數(shù)據(jù)也表明了在晚期黑色素瘤患者中有干擾素炎癥免疫基因印跡與治療反應(yīng)的相關(guān)性。通過(guò)ROC曲線，可以制定干擾素-γ評(píng)分閾值，有反應(yīng)者的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為59%，無(wú)反應(yīng)者的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到90%。

運(yùn)用多重免疫組化技術(shù)直接評(píng)價(jià)腫瘤和免疫細(xì)胞表型以及它們?cè)诳臻g上的關(guān)聯(lián)可以提供直接的有關(guān)腫瘤微環(huán)境中免疫狀態(tài)的相關(guān)信息，這優(yōu)于或者說(shuō)是基因表達(dá)譜的補(bǔ)充。目前的方法可以用標(biāo)準(zhǔn)的熒光顯微鏡作到四色和五色熒光染色（或者用多光譜的照相機(jī)作到8色）。對(duì)臨床應(yīng)用有最大幫助。例如：多光譜的免疫組化分析黑色素瘤腫瘤切片上的CD3、CD8、FoxP3、CD163和PD-L1表達(dá)以預(yù)測(cè)哪些患者可以在過(guò)繼細(xì)胞治療后能成功產(chǎn)生腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞與CD3+FoxP3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比值與腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)呈強(qiáng)相關(guān)。

將兩個(gè)或以上的評(píng)價(jià)腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)的方法結(jié)合起來(lái)可以作為預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的復(fù)合預(yù)測(cè)性生物學(xué)標(biāo)記物。當(dāng)腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低時(shí)，腫瘤PD-L1可以高表達(dá)，而腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度高時(shí)，可以不表達(dá)PD-L1。單一指標(biāo)評(píng)價(jià)可能會(huì)有錯(cuò)誤的結(jié)論。相似的，不是所有的高突變或新抗原負(fù)荷可以顯示出治療前免疫狀態(tài)。基因表達(dá)譜如干擾素γ評(píng)分，結(jié)合多種免疫變量可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療的反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者。PD-L1的mRNA濃度不如免疫組化可靠。但免疫組化也有局限性。聯(lián)合標(biāo)記物的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)在2016年ASCO年會(huì)和2015年歐洲腫瘤大會(huì)上得到數(shù)據(jù)的支持。

以檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的免疫治療將抗癌治療帶入了令人激動(dòng)人心的時(shí)代。黑色素瘤和其他腫瘤因此得到了持續(xù)反應(yīng)。盡管PD-1或PD-L1的單一藥物治療有很好的耐受性，但隨著聯(lián)合治療的運(yùn)用，免疫相關(guān)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。因此需要不斷發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)性生物學(xué)標(biāo)記物，以令患者獲益最大化、減小毒性風(fēng)險(xiǎn)，以及規(guī)范聯(lián)合治療。最關(guān)注的地方是腫瘤細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)。雖然在有臨床獲益的患者上，PD-L1陽(yáng)性的表達(dá)較強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腫瘤而言，單單檢測(cè)PD-L1對(duì)患者選擇是不夠的。我們?cè)谶@篇綜述中討論了PD-L1檢測(cè)的現(xiàn)狀，探索腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞、突變負(fù)荷、免疫基因印跡和多重免疫組化下，有關(guān)新免疫標(biāo)記物方法的最新數(shù)據(jù)。未來(lái)對(duì)以檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的免疫治療進(jìn)行有效預(yù)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)記物的研究，會(huì)將腫瘤免疫微環(huán)境的最佳特征的多種研究途徑整合進(jìn)來(lái)。

參考文獻(xiàn)：

www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30406-5/fulltext

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