《The?American?Journal?of?Clinical Nutrition 》在2004年在刊登了一篇名為“Betaine in human nutrition”的評(píng)論文章，文章中闡述了甜菜堿的主要生理作用是作為滲透物和甲基供體（轉(zhuǎn)甲基化）。作為滲透劑，甜菜堿可保護(hù)細(xì)胞、蛋白質(zhì)和酶免受環(huán)境壓力（例如：低水，高鹽度或極端溫度）。作為甲基供體，甜菜堿參與蛋氨酸循環(huán) - 主要在人肝臟和腎臟中。飲食中甲基攝入不足導(dǎo)致許多重要途徑的低甲基化，包括：

1）血漿同型半胱氨酸濃度升高和血漿中甲硫氨酸濃度降低所致的肝蛋白（甲硫氨酸）代謝紊亂; 

2）肝臟脂肪代謝不足導(dǎo)致脂肪變性（脂肪過多）積累和隨后的血漿血脂異常。肝臟代謝的這種改變可能導(dǎo)致各種疾病，包括冠狀動(dòng)脈，腦，肝和血管疾病。甜菜堿已被證明可以保護(hù)內(nèi)部器官，改善血管危險(xiǎn)因素，并提高性能。正在開發(fā)食品中甜菜堿含量的數(shù)據(jù)庫，以與人口健康研究相關(guān)聯(lián)。越來越多的證據(jù)表明，甜菜堿是預(yù)防慢性病的重要營養(yǎng)素。

一、甜菜堿

甜菜堿存在于微生物，植物和動(dòng)物中，是許多食物的重要組成部分，包括小麥，貝類，菠菜和甜菜。甜菜堿是兩性離子季銨化合物，也稱為三甲基甘氨酸，甘氨酸甜菜堿，lycine和oxyneurine。它是氨基酸甘氨酸的甲基衍生物，具有式（CH₃）₃N⁺CH₂COO^- ，分子量為117.2，并且其特征在于甲胺。因?yàn)樗?個(gè)化學(xué)反應(yīng)性甲基。甜菜堿最初是在19世紀(jì)的甜菜汁中發(fā)現(xiàn)的，隨后在其他幾種生物中被發(fā)現(xiàn)。甜菜堿的生理功能是作為有機(jī)滲透壓劑保護(hù)應(yīng)激下的細(xì)胞或通過甲基轉(zhuǎn)移作為甲基的分解代謝來源用于許多生物化學(xué)途徑。

甜菜堿在植物和微生物中的主要作用是保護(hù)細(xì)胞免受滲透性失活。接觸到干旱、高鹽度或溫度脅迫引發(fā)線粒體中的甜菜堿合成，導(dǎo)致其在細(xì)胞中積累。甜菜堿是一種兼容的滲透劑，可增加細(xì)胞的水分保留，取代無機(jī)鹽，并保護(hù)細(xì)胞內(nèi)酶免受滲透誘導(dǎo)或溫度誘導(dǎo)的失活。例如，菠菜在鹽漬土壤中生長，并且甜菜堿可以以高達(dá)鮮重的3％的量累積。這使得葉綠體能夠在高鹽度下進(jìn)行光合作用。

人類從含有甜菜堿或含膽堿化合物的食物中獲得甜菜堿。甜菜堿以不同的量存在于食物中，通常與生長和滲透脅迫條件有關(guān)。表1中顯示了甜菜堿含量高的食物的一些例子，我們估計(jì)（SAS Craig，Danisco USA Inc，未發(fā)表的觀察，2004）甜菜堿的膳食攝入量平均為1克/天至2.5克的高度。 / d（適合全麥和海鮮的飲食）。膽堿的主要代謝命運(yùn)是通過兩步法（圖1）通過肝臟和腎臟中不可逆的氧化成甜菜堿。首先，膽堿被酶膽堿脫氫酶氧化成甜菜堿醛。該酶還可以在NAD⁺ 存在下將甜菜堿醛轉(zhuǎn)化為甜菜堿。膽堿脫氫酶活性發(fā)生在內(nèi)膜基質(zhì)側(cè)的線粒體中。然后是甜菜堿醛通過線粒體和胞質(zhì)溶膠中的NAD⁺依賴性酶甜菜堿醛脫氫酶氧化成甜菜堿。膳食膽堿的剩余部分用于制備乙酰膽堿和磷脂，例如磷脂酰膽堿。據(jù)估計(jì)，正常食物的飲食可以提供1克膽堿/天。

已經(jīng)開發(fā)了美國農(nóng)業(yè)部食品中膽堿和甜菜堿含量的數(shù)據(jù)庫。當(dāng)分析不同來源的個(gè)別食物和使用不同的烹飪方法時(shí)，發(fā)現(xiàn)食物的甜菜堿含量會(huì)有所不同;例如，沸騰導(dǎo)致甜菜堿損失最大。綜合數(shù)據(jù)庫將更準(zhǔn)確地確定甜菜堿的膳食攝入模式，并可用于流行病學(xué)研究，以確定與降低疾病風(fēng)險(xiǎn)的任何相關(guān)性。早期的研究假設(shè)紅葡萄酒和全谷物中的甜菜堿可以預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病。因此，美國農(nóng)業(yè)部數(shù)據(jù)庫被視為進(jìn)一步研究的重中之重。甜菜堿也可作為補(bǔ)充劑添加到飲食中。它是甜菜的主要含氮成分，通過水基色譜分離和結(jié)晶從糖蜜中商業(yè)提取。

一、甜菜堿在腸道的吸收和代謝

已經(jīng)在從細(xì)菌到脊椎動(dòng)物的許多生物體中描述了甜菜堿的細(xì)胞吸收。累積是通過活性Na⁺ 或Cl^- 耦合和被動(dòng)Na⁺ 獨(dú)立轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。作為N-甲基化氨基酸，甜菜堿是以甜菜堿為主的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)A轉(zhuǎn)運(yùn)。動(dòng)物研究顯示，通過十二指腸在小腸中快速餐后吸收甜菜堿。

人體對(duì)甜菜堿攝入的研究顯示出快速的吸收和分布，在1-2小時(shí)血清甜菜堿峰值增加。人血清中靜息濃度的甜菜堿范圍為= 20至70μmol / L，糖尿病受試者的濃度相似，但腎病患者的濃度相似。在人類和動(dòng)物新生兒中發(fā)現(xiàn)了高濃度的甜菜堿，可能是因?yàn)槟憠A代謝。甜菜堿主要通過代謝消除，而不是排泄，即使在100 mg / kg體重的相對(duì)高劑量下也是如此。然而，在患有腎病或糖尿病的受試者中，甜菜堿的尿排泄增加。亞急性和亞慢性大鼠研究確定甜菜堿在研究的所有劑量中都是無毒的（飲食的0-5％）。在高劑量時(shí)，紅細(xì)胞生理受到輕微干擾，研究之間的發(fā)現(xiàn)變化被解釋為食物配方的差異。作者得出結(jié)論，甜菜堿在每日攝入量為9-15克（平均12克）時(shí)是安全的。

甜菜堿通過一系列酶反應(yīng)分解代謝，這些酶反應(yīng)主要發(fā)生在肝和腎細(xì)胞的線粒體中。這些轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)涉及在重要的生物過程中通過甲硫氨酸循環(huán)（圖1）轉(zhuǎn)移甲基（一個(gè)碳）基團(tuán)。同型半胱氨酸向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)化對(duì)于保存蛋氨酸，解毒高半胱氨酸和產(chǎn)生S-腺苷甲硫氨酸（SAM）非常重要。升高的總高半胱氨酸濃度和低SAM濃度與慢性疾病相關(guān)（稍后詳細(xì)討論）。由高半胱氨酸形成甲硫氨酸可以通過甜菜堿或通過5-甲基四氫葉酸（CH₃-THF）發(fā)生。動(dòng)物研究表明，兩種途徑同樣重要，甜菜堿是一種重要的甲基化劑。甜菜堿通過酶甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）轉(zhuǎn)移甲基，成為二甲基甘氨酸。CH₃-THF反應(yīng)利用酶甲硫氨酸合酶將甲基轉(zhuǎn)移至輔因子鈷胺素（維生素B₁₂），形成甲基鈷胺素。然后甲基鈷胺素將甲基轉(zhuǎn)移至高半胱氨酸以形成甲硫氨酸。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）參與從亞甲基-THF重整CH₃-THF。此外，同型半胱氨酸可通過轉(zhuǎn)硫作用代謝，形成胱硫醚。這是由胱硫醚f3-合成酶（CBS）催化的，它利用維生素B₆（吡哆醇）作為輔助因子。

BHMT，以前稱為甜菜堿轉(zhuǎn)甲基酶，是一種扭曲桶狀的鋅金屬酶，最適pH為7.8，發(fā)生在人體肝臟，腎臟和視神經(jīng)晶狀體中。當(dāng)大鼠喂食添加甜菜堿或膽堿的飲食時(shí)，肝臟BHMT濃度增加，顯示甜菜堿分解代謝的適應(yīng)性變化。BHMT在人類，豬和大鼠的腎皮質(zhì)和肝細(xì)胞中表達(dá)。甜菜堿可增加健康成人的血清蛋氨酸，轉(zhuǎn)甲基化率，同型半胱氨酸重甲基化和蛋氨酸氧化。注射甜菜堿的動(dòng)物顯示紅細(xì)胞SAM中的劑量依賴性增加 - 在許多重要途徑中的直接甲基供體，包括蛋白質(zhì)，肌酸，磷脂，激素，多胺，肉毒堿，腎上腺素和DNA甲基化的合成。因此，轉(zhuǎn)甲基化代謝途徑與膽堿，甜菜堿，甲硫氨酸，CH₃-THF和維生素B₆和B₁₂緊密相連，在同型半胱氨酸形成甲硫氨酸時(shí)相交。擾亂這些途徑之一的代謝導(dǎo)致其他途徑的代償性變化。例如，亞甲基-THF可以通過絲氨酸或甜菜堿再生代謝物二甲基甘氨酸，肌氨酸和甘氨酸。

三、甜菜堿—滲透溶質(zhì)

如果甜菜堿不是分解代謝的，則它用作有機(jī)滲透劑。細(xì)胞水合狀態(tài)的調(diào)節(jié)以及細(xì)胞體積對(duì)于維持細(xì)胞功能是重要的。敏感的代謝途徑包括蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)，氨基酸和氨代謝，碳水化合物和脂肪酸代謝，質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)，膽汁排泄，pH控制和基因表達(dá)。細(xì)胞通過積累低分子量無機(jī)離子（例如鈉，鉀和氯）和有機(jī)滲透物（例如甲基化胺，某些氨基酸和糖醇）來適應(yīng)外部滲透脅迫。然而，細(xì)胞內(nèi)無機(jī)離子濃度的增加受到限制，因?yàn)樗鼈儗?duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和酶功能具有不穩(wěn)定作用。甜菜堿對(duì)細(xì)胞代謝無干擾，與酶功能高度相容，并在不同生物和動(dòng)物組織中的不同應(yīng)激下穩(wěn)定細(xì)胞代謝功能。機(jī)理研究表明，很少或沒有約束力甜菜堿對(duì)蛋白質(zhì)表面的影響，允許細(xì)胞控制水的表面張力而不影響環(huán)境的離子強(qiáng)度，例如脂肪酶的穩(wěn)定化。甜菜堿是研究白蛋白水合作用最有效的滲透劑，在蛋白質(zhì)周圍形成幾乎完整的單層水，甜菜堿可以維持血紅蛋白溶劑化。

甜菜堿的滲透物功能有很多例子。它從外源性而不是從頭合成積聚在腎臟中以保護(hù)細(xì)胞免受高濃度電解質(zhì)和尿素的影響。甜菜堿通過腫瘤壞死因子釋放調(diào)節(jié)滲透壓肝巨噬細(xì)胞（kupffer細(xì)胞）的免疫功能，吞噬，抑制前列腺素的形成和環(huán)氧合酶2的表達(dá)。它調(diào)節(jié)水平衡和腸上皮細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。甜菜堿通過構(gòu)象變化調(diào)節(jié)紅細(xì)胞（紅細(xì)胞）膜ATP酶，從而導(dǎo)致細(xì)胞體積控制。它可以保護(hù)骨骼肌肌球蛋白ATP酶，并防止尿素引起的肌球蛋白結(jié)構(gòu)變化。甜菜堿還在體外保護(hù)早期植入前胚胎，并防止由豬肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的高滲應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）。因此，這種對(duì)壓力的滲透適應(yīng)有助于各種細(xì)胞和器官繼續(xù)發(fā)揮作用并防止過早凋亡。

四、甜菜堿對(duì)肝臟健康的影響

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一個(gè)相對(duì)較新的術(shù)語，描述了從單純性脂肪變性（脂肪堆積）到脂肪性肝炎（脂肪性炎癥），纖維化（過度纖維組織）和肝硬化（嚴(yán)重肝損傷）的肝臟病變的進(jìn)展范圍。NAFLD影響20%的全球普通人群、50%的糖尿病受試者、50%的受試者和90%的病態(tài)肥胖者。它現(xiàn)在被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。肝臟轉(zhuǎn)甲基化的改變可能導(dǎo)致各種疾病，包括冠狀動(dòng)脈、腦、肝和血管疾病。肝臟脂肪變性（脂肪肝）的一種表現(xiàn)是肥胖，高脂肪飲食，胰島素抵抗，糖尿病，飲酒和其他肝臟損害的常見結(jié)果。

甜菜堿是一種脂質(zhì)體，能夠預(yù)防或減少肝臟中脂肪的積累。對(duì)健康和糖尿病動(dòng)物的研究表明，高脂肪飲食會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪變性，這可通過攝入甜菜堿或膽堿來預(yù)防。肝臟脂肪變性也是由于僅含蔗糖的飲食或脂肪和脂肪含量低的飲食。甜菜堿可以預(yù)防和治療大鼠肝硬化，在喂食高膽固醇飲食的大鼠中動(dòng)員肝臟膽固醇和磷脂，治療高脂血癥，并用于肉毒堿的合成。膳食甜菜堿通過磷脂酰乙醇胺的甲基化增強(qiáng)VLDL的分泌，形成磷脂酰膽堿。磷脂酰乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶敲除小鼠盡管攝入了推薦的膽堿攝入量，但仍會(huì)出現(xiàn)肝臟脂肪變性和膽堿代謝物濃度異常。這突出了SAM途徑對(duì)維持肝臟健康的重要性。關(guān)于甜菜堿的親脂性質(zhì)的一個(gè)假設(shè)是它含有一個(gè)親電子甲基，可以改善由還原和氧化應(yīng)激引起的病理狀態(tài)。

患有糖尿病的人表現(xiàn)出肝臟脂肪變性，早期研究表明飲食中的甜菜堿能改善肝功能，包括血漿膽固醇和脂質(zhì)輕微下降，血漿膽紅素顯著下降，肝臟大小減少，糖尿病控制更好。幾條評(píng)論建議使用甜菜堿治療NAFLD，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一項(xiàng)1年的初步研究顯示：甜菜堿（20 g / d）安全且耐受性良好，可導(dǎo)致NASH患者顯著的生化和組織學(xué)改善。這包括肝臟酶（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）的血清濃度，脂肪變性，壞死性炎癥分級(jí)和纖維化階段的改善。NASH患者補(bǔ)充甜菜堿葡萄糖醛酸（與二乙醇胺葡萄糖醛酸和煙酰胺抗壞血酸聯(lián)合使用）可降低肝臟脂肪變性，并顯著降低肝轉(zhuǎn)氨酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和“β-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶”）。

甜菜堿保護(hù)大鼠肝臟免受氯仿，脂多糖，甲氨蝶呤和四氯化碳等毒素的影響。具體作用包括減少肝臟脂質(zhì)沉著和壞死、改善線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體和核DNA的形態(tài)；增加BHMT和SAM;并減少丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。甜菜堿還通過抑制促凋亡的線粒體途徑來防止膽汁誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。共同給予等摩爾劑量的甜菜堿可以減輕與煙酸治療相關(guān)的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)闊熕岱纸獯x導(dǎo)致對(duì)甲基的高需求，導(dǎo)致SAM的肝濃度降低。甲基缺乏也可能通過改變骨骼肌的膜特性而導(dǎo)致煙酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗。

乙醇喂養(yǎng)可以影響動(dòng)物體內(nèi)的幾種肝酶，包括降低蛋氨酸合成酶活性。這導(dǎo)致BHMT活性增加以維持正常濃度的肝SAM。甜菜堿補(bǔ)充酒精喂養(yǎng)的動(dòng)物預(yù)防和部分逆轉(zhuǎn)酒精性脂肪肝，降低同型半胱氨酸和Sadenosylhomocysteine（SAH）濃度，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和肝損傷、防止乙醇誘導(dǎo)的CH₃-THF（甲基葉酸捕獲劑）的積累、保護(hù)紅細(xì)胞膜、并防止維生素A耗盡和過氧化損傷。乙醇誘導(dǎo)的肝臟SAH濃度升高抑制了磷脂酰乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，磷脂酰乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶是達(dá)到足夠濃度的磷脂酰膽堿所必需的。這種抑制可以減少VLDL合成和肝臟中三?；视偷霓D(zhuǎn)運(yùn)，因此至少部分地解釋了由于乙醇喂養(yǎng)引起的肝臟脂肪變性。甜菜堿對(duì)SAM與SAH比例的升高可以改善乙醇和高脂飲食引起的信號(hào)傳導(dǎo)和基因組低甲基化。SAM目前成功用于治療肝臟疾病和其他疾病，甜菜堿可能是一種替代療法。

慢性肝病患者中血清同型半胱氨酸水平升高，高劑量的葉酸，維生素B12和維生素B-6常常無法使同型半胱氨酸濃度正?；４送?，由于BHMT活性增加，甜菜堿代謝物（二甲基甘氨酸和肌氨酸）的血漿濃度增加。然而，肝硬化大鼠肝臟中BHMT酶活性降低，這可能解釋肝硬化患者血漿同型半胱氨酸濃度升高。最近社論提出“未來的研究應(yīng)該關(guān)注膽堿的膳食含量以及補(bǔ)充膽堿或甜菜堿將恢復(fù)同型半胱氨酸甲基化所必需的細(xì)胞內(nèi)甜菜堿濃度的可能性。