斯圖亞特克雷格
五、甜菜堿對(duì)心臟健康的影響
一系列論文表明，甜菜堿和胍基乙酸鹽（胍基乙酸鹽）的組合改善了患有慢性疾?。òㄐ呐K?。┑氖茉囌叩陌Y狀，沒有毒性。甜菜堿可以通過蛋氨酸為胍基乙酸鹽提供甲基，用于形成肌酸?？偟膩碚f，治療可以改善幸福感，減少疲勞，增強(qiáng)力量和耐力，增加對(duì)身體和腦力勞動(dòng)的渴望（和表現(xiàn)）。心臟代償失調(diào)（動(dòng)脈硬化或風(fēng)濕性疾?。┖统溲孕牧λソ叩氖茉囌呔哂懈纳频男呐K功能。受試者體重增加（氮平衡改善）并且報(bào)告關(guān)節(jié)炎和哮喘癥狀減輕并且性欲增加，并且患有高血壓的人經(jīng)歷短暫的血壓降低。糖尿病受試者和沒有糖尿病的受試者的葡萄糖耐量增加。因此，它于1951年得出結(jié)論“在患有心臟病的患者中進(jìn)一步評(píng)估這些化合物既可取又值得”。
在同一年，Morrison得出結(jié)論，動(dòng)脈粥樣硬化是一種可預(yù)防的代謝錯(cuò)誤，并且攝入親脂劑是預(yù)防策略的一部分。他表明甜菜堿治療動(dòng)脈粥樣硬化可改善血清磷脂與血清膽固醇的比例，健康，運(yùn)動(dòng)和活動(dòng)，食欲，心絞痛，呼吸困難（呼吸短促）和性欲。莫里森發(fā)現(xiàn)“甜菜堿是在人類受試者中進(jìn)行治療的最有價(jià)值和最有效的親脂劑”。最后，甜菜堿 - 脂質(zhì)體組合（甜菜堿，膽堿，肝臟提取物，維生素B-12和低脂肪，低膽固醇飲食）導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化患者死亡率顯著下降。對(duì)照組在12個(gè)月后死亡率為25％，但在脂質(zhì)體組中沒有死亡。
實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物的甜菜堿研究表明，總膽固醇和酯結(jié)合膽固醇，f3-脂蛋白，血清總脂質(zhì)和肝臟中總膽固醇和三?；视偷纳呔兴档汀Ｌ鸩藟A可以防止肝臟和心肌中煙酰胺輔酶和腺嘌呤核苷酸含量的降低，并增加膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，隨后用膽汁排泄。這被認(rèn)為是甜菜堿抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的機(jī)制之一。一項(xiàng)對(duì)運(yùn)動(dòng)員在高溫下運(yùn)動(dòng)的研究發(fā)現(xiàn)，急性甜菜堿攝入迅速降低血漿LDL-膽固醇濃度（測(cè)量后145分鐘）。然而，在一項(xiàng)服用低能量飲食的肥胖受試者的研究中，甜菜堿略微提高了血清總膽固醇和LDL膽固醇濃度。
六、甜菜堿與同型半胱氨酸
流行病學(xué)研究表明，血清同型半胱氨酸濃度升高的人，稱為高同型半胱氨酸（e）低氧血癥或高血壓（e）低血癥，患心血管疾病，中風(fēng)，阿爾茨海默病，癡呆，神經(jīng)管缺陷和其他代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)增加。提高的空腹血清同型半胱氨酸和蛋氨酸負(fù)荷后同型半胱氨酸反應(yīng)升高是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。甜菜堿可以改善兩種危險(xiǎn)因素，并且在患有心血管疾病的人中，在禁食和后甲硫氨酸狀態(tài)下血漿甜菜堿和同型半胱氨酸濃度之間存在顯著的反比關(guān)系。富含甜菜堿的飲食可能會(huì)降低健康人的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。
同型半胱氨酸血癥是由蛋氨酸循環(huán)的不平衡引起的，因?yàn)檫z傳或非遺傳（例如，營養(yǎng)）缺陷導(dǎo)致血清同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸的慢性升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)SAH的平行增加，并且這與SAM：SAH比率相結(jié)合，預(yù)示著細(xì)胞甲基化狀態(tài)。臨床癥狀的嚴(yán)重程度與生化異常程度相關(guān)。預(yù)防或治療，例如用相關(guān)輔因子或其前體（例如，葉酸或維生素B12或B6）激活缺陷（突變）酶活性是基于缺陷的原因和嚴(yán)重性。如果同型半胱氨酸血癥對(duì)此治療沒有反應(yīng)，則使用藥理劑量的甜菜堿或葉酸來增強(qiáng)同型半胱氨酸轉(zhuǎn)換的替代途徑同型半胱氨酸血癥是由蛋氨酸循環(huán)的不平衡引起的，因?yàn)檫z傳或非遺傳（例如，營養(yǎng)）缺陷導(dǎo)致血清同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸的慢性升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)SAH的平行增加，并且這與SAM：SAH比率相結(jié)合，預(yù)示著細(xì)胞甲基化狀態(tài)。臨床癥狀的嚴(yán)重程度與生化異常程度相關(guān)。預(yù)防或治療，例如用相關(guān)輔因子或其前體（例如，葉酸或維生素B12或B6）激活缺陷（突變）酶活性是基于缺陷的原因和嚴(yán)重性。如果同型半胱氨酸血癥對(duì)此治療沒有反應(yīng)，則使用藥理劑量的甜菜堿或葉酸來增強(qiáng)同型半胱氨酸轉(zhuǎn)換的替代途徑。
七、甜菜堿與高胱氨酸尿癥
由遺傳性純合遺傳功能障礙（先天性代謝缺陷）引起的嚴(yán)重同型半胱氨酸血癥通常被稱為高胱氨酸尿癥。發(fā)病率在地理上有所不同，估計(jì)全世界為1/200 000。與高胱氨酸尿癥相關(guān)的癥狀包括精神發(fā)育遲滯，癲癇發(fā)作，精神障礙，精神發(fā)育遲滯，眼球晶狀體移位（異位癥），骨骼異常（骨質(zhì)疏松癥和脊柱側(cè)凸），以及可能導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥的動(dòng)脈硬化和血栓栓塞。高胱氨酸尿癥可由CBS，MTHFR或甲鈷胺合成缺乏引起（圖1）。一些研究人員已經(jīng)確定，甜菜堿可以降低同型半胱氨酸濃度并改善一些臨床狀況而無不良事件。一些研究持續(xù)13-16歲，劑量通常為6克/天。
CBS濃縮同型半胱氨酸和絲氨酸形成胱硫醚。維生素B-6是CBS的輔助因子，50％的高胱氨酸尿癥患者對(duì)維生素B6治療有反應(yīng)。對(duì)維生素B6無反應(yīng)的高胱氨酸尿癥更難以治療，但甜菜堿（單獨(dú)或與其他療法聯(lián)合使用）可改善臨床癥狀，降低同型半胱氨酸，并增加血漿蛋氨酸，絲氨酸和半胱氨酸濃度。同型半胱氨酸也在CBS缺乏的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中積聚，并可能在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中發(fā)揮作用。兒童甜菜堿治療可顯著降低腦脊液中的同型半胱氨酸水平，并提高絲氨酸和SAM濃度。對(duì)MTHFR缺乏的研究表明，甜菜堿改善同型半胱氨酸重新甲基化，降低血漿同型半胱氨酸，使血漿蛋氨酸極低，使SAM升高，并導(dǎo)致臨床改善。鈷胺素（維生素B12）活化的缺陷導(dǎo)致甲基丙二酸血癥和高胱氨酸尿癥，并且用鈷胺素，葉酸或維生素B6治療不能完全糾正生化缺陷。甜菜堿的添加導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)化的高半胱氨酸和臨床改善。
甜菜堿可預(yù)防由同型半胱氨酸，電驚厥休克和戊四唑和士的寧誘導(dǎo)的動(dòng)物癲癇發(fā)作，并延緩由維生素B-12缺乏引起的神經(jīng)功能缺損的發(fā)作。Rett綜合征是由MECP2基因的突變引起的，目前的臨床研究正在評(píng)估甜菜堿和葉酸是否可以增加受試者DNA上某些CpG位點(diǎn)的甲基化程度，從而改善癥狀。一項(xiàng)針對(duì)阿爾茨海默病患者的開放性試驗(yàn)性研究未發(fā)現(xiàn)甜菜堿治療的益處，但由于沒有對(duì)照組，因此無法確定療效。
八、甜菜堿與輕度同型半胱氨酸血癥
輕度高半胱氨酸血癥比高胱氨酸尿癥更常見，并且其特征在于空腹或后甲硫氨酸同型半胱氨酸濃度輕度升高。許多研究的匯總數(shù)據(jù)顯示，輕度同型半胱氨酸血癥發(fā)生在9–42%的50歲以下患有周圍或大腦閉塞性動(dòng)脈疾病、心肌梗塞來自21％的年輕冠心病患者，24％的腦血管病患者和32％的外周血管疾病患者存在輕度的甲硫氨酸后同型半胱氨酸血癥。
通過單獨(dú)攝入維生素B6，葉酸和甜菜堿或甜菜堿（1.5-6 g / d）的組合，可以立即和長期減少輕度同型半胱氨酸血癥。甜菜堿，但不是葉酸，可有效預(yù)防后甲硫氨酸同型半胱氨酸濃度的增加。甜菜堿依賴性再甲基化主要發(fā)生在肝臟和腎臟，而葉酸依賴性再甲基化發(fā)生在大多數(shù)細(xì)胞中。血清同型半胱氨酸濃度可以通過葉酸再甲基化對(duì)肝臟的肝外供應(yīng)和通過甜菜堿再甲基化的肝輸出來表示。因此，聯(lián)合攝取葉酸和甜菜堿可能是降低高半胱氨酸的最有效方法。
同型半胱氨酸代謝酶的遺傳變異影響同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此影響心血管疾病和其他常見疾病的風(fēng)險(xiǎn)。輕度MTHFR缺乏，由于基因中的取代（677C-T）引起的多態(tài)性，其將丙氨酸殘基改變?yōu)槔i氨酸，是常見的（在北美10-15％純合子）。得到的MTHFR是不耐熱的，具有降低的酶活性，并且如果葉酸狀態(tài)低，則導(dǎo)致中等同型半胱氨酸血癥。具有高半胱氨酸血癥的MTHFR受損小鼠對(duì)甜菜堿攝入的變化比野生型動(dòng)物更敏感。在由于MTHFR基因破壞的雜合性或純合性引起輕度或嚴(yán)重同型半胱氨酸血癥的小鼠中，甜菜堿補(bǔ)充劑可降低同型半胱氨酸，恢復(fù)肝臟甜菜堿和磷酸膽堿，并防止嚴(yán)重的脂肪變性。在由CBS基因破壞引起的中度同型半胱氨酸血癥的小鼠中，甜菜堿補(bǔ)充劑降低同型半胱氨酸，增加肝甜菜堿，并增加雜合和野生型BHMT活性。BHMT基因有幾個(gè)突變，QQ基因型是谷氨酰胺替代精氨酸（Q239R），是人類BHMT的常見變異，發(fā)生在成人人口的10-17％。QQ基因型與神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)和冠狀動(dòng)脈疾病。
九、甜菜堿與腎臟健康
BHMT在靈長類動(dòng)物和豬腎中含量很高，在大鼠腎臟中濃度很低，基本上不存在于單胃動(dòng)物的其他主要器官中。人，豬和大鼠腎臟中的BHMT活性僅在皮質(zhì)的近端小管中表達(dá)，并且在髓質(zhì)中不存在。免疫組織化學(xué)染色模式顯示腎臟和肝臟中的胞質(zhì)表達(dá)。通過調(diào)節(jié)BHMT，體內(nèi)的張力控制肝臟和腎臟中甜菜堿的濃度。在高滲條件下，腎和肝BHMT降低以保存甜菜堿以用作滲透保護(hù)劑。相反，在低滲條件下，BHMT增加以減少甜菜堿并幫助維持最佳細(xì)胞膨脹。暴露于高滲應(yīng)激的腎髓質(zhì)細(xì)胞中甜菜堿的積累依賴于環(huán)氧合酶2活性。甜菜堿可以預(yù)防四氯化碳對(duì)大鼠的腎毒性作用，對(duì)于服用葉酸的腎病患者，甜菜堿可以降低甲硫氨酸后同型半胱氨酸濃度，但不能降低空腹半胱氨酸。
十、甜菜堿與DNA甲基化
不完整的DNA甲基化可能導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定，衰老和癌癥，并且已經(jīng)提出最佳的“甲基化飲食”，包括甜菜堿，用于預(yù)防和治療各種病癥。用于包裝和從肝臟分泌脂肪的膽堿的合成消耗甲基并且似乎與其他甲基化反應(yīng)競(jìng)爭。因此，高脂肪飲食會(huì)加劇甲基缺乏癥，相對(duì)于卡路里，輔助因子和甲基來源的比例更高可以解釋在熱量限制實(shí)驗(yàn)中觀察到的延長壽命。
表觀遺傳學(xué)是對(duì)遺傳性狀的研究，其不涉及基因序列的改變（即，相同基因型的不同表型）。黃色刺豚鼠的毛色具有表觀遺傳變異 - 更多的黃色與代謝改變，肥胖，糖尿病，癌癥和早期死亡率相關(guān)。在表觀遺傳學(xué)中，甲基化是通過利用酶DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在DNA中向胞嘧啶中添加甲基以形成5-甲基胞嘧啶。在母體黃色刺豚鼠中，在懷孕前和懷孕期間補(bǔ)充甜菜堿的甲基補(bǔ)充劑會(huì)增加DNA甲基化（5-甲基胞嘧啶）并改變其基因相同的后代在健康，壽命更長的方向上的表型，即黃色涂層較少。這些研究有助于解決為什么一群具有極少遺傳或環(huán)境變異的動(dòng)物仍會(huì)在長壽和疾病中產(chǎn)生相當(dāng)大的傳播。影響成年人健康和壽命的表觀遺傳變異可以在胚胎和胎兒發(fā)育期間建立，涉及基因和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的不完全甲基化。
十一、甜菜堿的性能
如前所述，甜菜堿通過蛋氨酸向胍基乙酸鹽提供甲基，從而產(chǎn)生肌酸。人類脊髓灰質(zhì)炎研究發(fā)現(xiàn)攝入甜菜堿 - 胍基乙酸鹽組合可以改善健康感，減少疲勞，并在恢復(fù)期間提高整體強(qiáng)度和耐力。每當(dāng)運(yùn)動(dòng)單位活動(dòng)或剩余能量保留在肌肉中時(shí)，甜菜堿 - 胍基乙酸酯導(dǎo)致顯著增加。為此授予了專利。
組合或單獨(dú)的甜菜堿，用于治療患病和弱肌肉組織。對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病患者的研究。發(fā)現(xiàn)甜菜堿 - 胍基乙酸酯沒有任何客觀益處。然而，一些患者獲得了輕微的主觀益處，因此作者得出結(jié)論，這可能對(duì)臨時(shí)心理支持有用。甜菜堿可以改善運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，因?yàn)樗砑拥教妓衔?- 電解液替代飲料中可以改善平均沖刺時(shí)間，以及增強(qiáng)厭氧和有氧代謝的證據(jù)。用甜菜堿再水化也導(dǎo)致血漿體積變化不同并且LDL和同型半胱氨酸降低。
十二、結(jié)論
甜菜堿是從各種食物中攝取的重要人體營養(yǎng)素。它被迅速吸收并用作滲透物和甲基的來源，從而有助于維持肝臟，心臟和腎臟的健康。甜菜堿可通過蛋氨酸循環(huán)降低與輕度或嚴(yán)重高同型半胱氨酸尿癥相關(guān)的血清同型半胱氨酸濃度升高，并可能在表觀遺傳學(xué)和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)中發(fā)揮作用。
圖1.蛋氨酸循環(huán)中的甜菜堿和轉(zhuǎn)甲基化。 B6：維生素B6; B12：維生素B-12（鈷胺素）;
BHMT：甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶; CBS，胱硫醚f3-合成酶; MS，蛋氨酸合成酶;
MTHFR，亞甲基四氫葉酸還原酶 THF:四氫葉酸 CH3-THF，5-甲基四氫葉酸
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