腫瘤病因?qū)W：一種源于生命主要進(jìn)化轉(zhuǎn)變的代謝性疾??？
對腫瘤起源的清楚認(rèn)識是有效預(yù)防和管理腫瘤的成功戰(zhàn)略基礎(chǔ)。在分子和細(xì)胞水平上腫瘤的起源還不清楚?？茖W(xué)家們一直在探究腫瘤起源的主要原因是基因組不穩(wěn)定還是能量代謝受損。2019年《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》雜志上發(fā)表了題為《Cancer Etiology: A Metabolic Disease Originating from Life’s Major Evolutionary Transition?》的綜述，論述了從簡單細(xì)胞向復(fù)雜細(xì)胞為第一次轉(zhuǎn)變，從單細(xì)胞生物轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗉?xì)胞生物為第二次轉(zhuǎn)變；這兩種轉(zhuǎn)變以及NAD+和ATP水平的下降是腫瘤發(fā)病的根源，恢復(fù)氧化還原平衡和線粒體氧化代謝的重新激活是預(yù)防腫瘤的重要因素?，F(xiàn)簡單介紹如下：
腫瘤的起因不是硬件被損壞（由偶然突變引起損壞的遺傳物質(zhì)），而是軟件程序（代謝程序）發(fā)生錯(cuò)誤。那么，用化療和放療來摧毀硬件（殺死細(xì)胞），而不是用更智慧的方法來重新編程細(xì)胞內(nèi)軟件，以恢復(fù)正常的線粒體功能和代謝，是否一直都是錯(cuò)誤的？ 有些腫瘤細(xì)胞存在零突變，健康組織中的癌癥驅(qū)動(dòng)基因存在許多體細(xì)胞突變，這些突變并不會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，關(guān)于細(xì)胞核和線粒體轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)腫瘤線粒體轉(zhuǎn)移到正常細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)時(shí)，其致癌表型會(huì)得到提升，反之亦然。通過移植非腫瘤線粒體可抑制轉(zhuǎn)移細(xì)胞的腫瘤特性，正常線粒體功能可以抑制腫瘤發(fā)生，三羧酸循環(huán)（也叫檸檬酸循環(huán)或Krebs循環(huán)）的代謝酶被認(rèn)為是腫瘤抑制因子。 抑癌基因和癌基因的異常都可能由線粒體功能受損引起。腫瘤的有氧糖酵解在某種程度上表現(xiàn)為癌基因的激活或腫瘤抑制因子的缺失，然后通過穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）進(jìn)一步加強(qiáng)，HIF可編碼所有的糖酵解酶。線粒體通過釋放細(xì)胞色素C和抑癌代謝基因來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。這個(gè)能夠促進(jìn)腫瘤發(fā)展的程序，在低氧和單細(xì)胞生命時(shí)期的細(xì)胞核基因中已經(jīng)存在。腫瘤細(xì)胞將新陳代謝轉(zhuǎn)向糖酵解，是在氧氣有限的情況下的生存策略，以增加細(xì)胞生長和增殖所需生物合成中間體的可用性。 1.1 體細(xì)胞突變理論vs代謝損傷理論/腫瘤線粒體理論。 目前，腫瘤被認(rèn)為是一種由多種癌基因和抑癌基因突變引起的遺傳性疾病。細(xì)胞核中的基因突變是腫瘤的因，還是腫瘤的果？腫瘤是否由線粒體功能受損和代謝功能障礙引起，這些損傷會(huì)激活葡萄糖代謝偏離能量生產(chǎn)（從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓┎⒋碳ぜ?xì)胞生長嗎？是基因不穩(wěn)定還是能量代謝異常導(dǎo)致腫瘤發(fā)生？雖然腫瘤生長可用經(jīng)典的多階段致癌模型來解釋，但不能為腫瘤發(fā)展的開始提供理論基礎(chǔ)。普遍認(rèn)為腫瘤起始是指一個(gè)或多個(gè)突變將正常的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為潛在的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步的突變和增殖刺激腫瘤進(jìn)展。 1.2 線粒體底物水平磷酸化（mSLP）為腫瘤細(xì)胞提供能量來源。 受損的氧化磷酸化或缺氧引起的ATP減少，腫瘤細(xì)胞必須利用另一種能量來源來補(bǔ)償。葡萄糖和谷氨酰胺為可用的可發(fā)酵燃料，由于乙酸和支鏈氨基酸不足，其他氨基酸只能與高能磷酸鹽一起轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A以供使用，琥珀酰輔酶A是mSLP的底物。mSLP通過谷氨酰胺分解產(chǎn)生高能磷酸鹽，并代償了對氧化磷酸化不足或缺陷的腫瘤細(xì)胞的能量需求。 為了多細(xì)胞生存，細(xì)胞必須適應(yīng)嚴(yán)格的細(xì)胞分裂和分化控制，一直持續(xù)到以NAD+和ATP形式提供足夠的能量。然而隨著年齡增長，NAD+水平和ATP形式的能量產(chǎn)生會(huì)下降，許多腫瘤的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。年齡相關(guān)的NAD+下降可導(dǎo)致線粒體功能障礙（圖1），從而導(dǎo)致Warburg效應(yīng)。NAD+或NAD+/NADH比值可以影響DNA突變頻率、DNA的表觀遺傳變化以及代謝重編碼。NAD+的作用是接受來自糖酵解和TCA循環(huán)代謝產(chǎn)物的氫化物當(dāng)量，形成還原的NADH，從而使線粒體電子傳輸鏈（ETC）能夠促進(jìn)氧化磷酸化。此外，高水平的NAD+通過調(diào)節(jié)SIRT活性，靶向FOXO、PGC-1α、p53、NF-κB、HIF-1α和許多其他細(xì)胞靶點(diǎn)，來影響新陳代謝、DNA修復(fù)、抗應(yīng)激、細(xì)胞存活、炎癥、線粒體功能以及脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。 圖1. O2和NAD+是驅(qū)動(dòng)氧化磷酸化的限制因子。 NAD+介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和炎癥機(jī)制，具有促腫瘤和抗腫瘤作用。衰老細(xì)胞分泌的不同炎性可溶性分子可促進(jìn)腫瘤生長、發(fā)展和NAD+代謝，可能影響衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。Nacarelli等人發(fā)現(xiàn)在胰腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，NAD+的增加通過高HMGAs和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）的表達(dá)影響體內(nèi)衰老細(xì)胞的炎癥信號，NAMPT通過NAD+介導(dǎo)的AMPK激酶的抑制促進(jìn)促炎性SASP的產(chǎn)生，從而抑制p53介導(dǎo)的p38 MAPK抑制和增強(qiáng)NF-κB活性。此外，F(xiàn)K866是一種抑制煙酰胺循環(huán)酶NAMPT/PBEF（NAD生物合成的瓶頸）的化合物，由于NAD+消耗，F(xiàn)K866作為腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑產(chǎn)生抗腫瘤作用。 許多環(huán)境因素（如輻射、污染物和缺氧）通過增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生進(jìn)而損害線粒體和細(xì)胞呼吸。因此，ROS誘導(dǎo)的呼吸系統(tǒng)損傷促進(jìn)缺氧狀態(tài)，穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子HIF，并上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞。線粒體氧化磷酸化的效率隨著年齡的增長而降低，假性缺氧增加，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。然而，在極少數(shù)情況下，一個(gè)“叛逆細(xì)胞”決定不犧牲自己，接受細(xì)胞凋亡死亡，以保存有機(jī)體。相反，為保護(hù)自己，“自私的叛徒細(xì)胞”激活一個(gè)史前程序，以獲得足夠的能量水平。上述程序激活發(fā)酵，從而關(guān)閉基因組穩(wěn)定性、腫瘤抑制控制機(jī)制和線粒體凋亡反應(yīng)，允許這樣的細(xì)胞進(jìn)入其原始狀態(tài)。這些過程的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的熵態(tài)水平更高。典型的細(xì)胞是一個(gè)高度有序的低熵系統(tǒng)，需要投入大量的能量來保持系統(tǒng)的低熵。為了維持遠(yuǎn)離熱力學(xué)平衡的穩(wěn)定熵，生命系統(tǒng)利用信息和能量。線粒體受損導(dǎo)致的能量損失限制了損傷修復(fù)所需的能量供應(yīng)，基因組穩(wěn)定性增加了熵，破壞了細(xì)胞組織的秩序。 1.6 “默認(rèn)”代謝程序是否包含在多細(xì)胞生物糖酵解或氧化磷酸化的細(xì)胞中？ 線粒體受損或細(xì)胞團(tuán)生長（腫瘤的缺氧區(qū)域）導(dǎo)致有氧呼吸受損，但腫瘤似乎不會(huì)因缺氧受到影響。研究表明，線粒體在一些腫瘤細(xì)胞中并沒有受到損害，腫瘤細(xì)胞似乎在暴露于缺氧條件之前已利用糖酵解代謝。因此，腫瘤細(xì)胞向有氧糖酵解代謝轉(zhuǎn)換的改變可能導(dǎo)致史前程序?qū)┣凹?xì)胞逆轉(zhuǎn)為胚胎程序，通過營養(yǎng)獲取和代謝支持細(xì)胞生長。在大氣中形成氧氣之前，增殖和發(fā)酵是后生動(dòng)物細(xì)胞的主要表型和默認(rèn)狀態(tài)。根據(jù)Szent Gyórgyi的說法，腫瘤是一種無限制細(xì)胞發(fā)育的狀態(tài)。那是在植物生長之前，在富氧大氣之前；生命只是在發(fā)酵，有著無限的端粒酶。當(dāng)有營養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，單細(xì)胞生物就有增殖的進(jìn)化壓力，通過發(fā)酵葡萄糖以盡快地產(chǎn)生能量，滿足生產(chǎn)新細(xì)胞的需求。1940年，法國生物學(xué)家Jacques Monod在用葡萄糖或乳糖喂養(yǎng)大腸桿菌的實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，基因可以被代謝重塑調(diào)節(jié)。盡管無氧糖酵解效率較低，但比氧化磷酸化要快得多。在正常細(xì)胞通過氧化磷酸化消耗一個(gè)葡萄糖分子所需的相同時(shí)間內(nèi)，腫瘤細(xì)胞消耗13個(gè)葡萄糖分子，其中只有一個(gè)通過氧化磷酸化。這種轉(zhuǎn)變可以從進(jìn)化的觀點(diǎn)來解釋，因?yàn)檫@可能有助于單細(xì)胞有機(jī)體在有糖的情況下迅速壟斷糖，并為競爭的微生物創(chuàng)造不利的環(huán)境。 1.7 為什么腫瘤細(xì)胞更喜歡從葡萄糖中提取能量？ Warburg效應(yīng)能使腫瘤細(xì)胞將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為不同的大分子，以便快速分裂。一旦腫瘤細(xì)胞達(dá)到氧擴(kuò)散極限并缺氧，腫瘤細(xì)胞要么死亡要么適應(yīng)糖酵解表型。如果“叛逆細(xì)胞”不轉(zhuǎn)變成這樣一種原始的能量形式，它們將死于細(xì)胞凋亡或缺乏ATP。因此，缺乏ATP的細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生凋亡。相反，通過激活糖酵解，“叛逆細(xì)胞”刺激細(xì)胞分裂，抑制細(xì)胞凋亡和分化。這樣的細(xì)胞進(jìn)化成獨(dú)立生存。當(dāng)停止合作，優(yōu)先發(fā)酵時(shí)，分化和專門化被逆轉(zhuǎn)為更原始的形式，并有利于向去分化細(xì)胞的過渡。這樣的細(xì)胞將自我保存/再生所需的能量傳遞給增加的繁殖；因此，細(xì)胞修復(fù)的能量，以及細(xì)胞周期阻滯調(diào)節(jié)和損傷細(xì)胞凋亡清除時(shí)對應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)都被消耗殆盡。此外，糖酵解顯著減少細(xì)胞氧化應(yīng)激。合成谷胱甘肽需要葡萄糖和谷氨酰胺衍生的谷氨酸，谷胱甘肽提供高抗氧化能力，并保護(hù)腫瘤細(xì)胞在化療和放療期間免受活性氧生成增加的影響 1.8 為什么進(jìn)化會(huì)保留細(xì)胞激活有氧糖酵解的能力？ 對抗性多效性假說可以解釋，當(dāng)胚胎的快速生長細(xì)胞比正常分化組織更像癌塊時(shí)，發(fā)酵是一個(gè)有益的過程，有助于機(jī)體胚胎發(fā)育第一周時(shí)機(jī)體的適應(yīng)能力。胚胎必須在沒有血液供應(yīng)和氧氣的情況下存活。當(dāng)卵子到達(dá)子宮時(shí)，它發(fā)育成囊胚，囊胚由100多個(gè)細(xì)胞組成。一旦進(jìn)入子宮，胚胎就附著在子宮內(nèi)膜上。只有在胚胎到達(dá)子宮后，它才能獲得血液供應(yīng)和氧氣，從而使其有組織地生長。然而，在生命后期，激活“癌基因”以推動(dòng)糖酵解的能力可能會(huì)對機(jī)體的健康不利，因?yàn)榧?xì)胞可能會(huì)癌變。 更重要的是，無氧糖酵解在短時(shí)間的劇烈運(yùn)動(dòng)中被激活，提供能量。經(jīng)過10-30秒的短時(shí)間高強(qiáng)度無氧運(yùn)動(dòng)，大部分細(xì)胞能量來自無氧糖酵解系統(tǒng)，表現(xiàn)為血乳酸水平升高。該系統(tǒng)提供長達(dá)2-3分鐘的ATP。然后，能量的產(chǎn)生又轉(zhuǎn)換回氧化磷酸化。雖然從氧化磷酸化到無氧糖酵解的急性轉(zhuǎn)換是由高強(qiáng)度無氧訓(xùn)練觸發(fā)的，但永久轉(zhuǎn)換到慢性糖酵解的原因仍然未知（圖2）。一個(gè)觸發(fā)因素可能是持續(xù)性炎癥和氧化應(yīng)激增加，從而穩(wěn)定HIF-1-alpha，使細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)（Warburg效應(yīng)），從而導(dǎo)致代謝重塑向糖酵解方向發(fā)展，從而加速腫瘤發(fā)展。無氧糖酵解和不完善的呼吸鏈產(chǎn)生大量ROS，形成一個(gè)無休止的循環(huán)，對mtDNA造成更大的損傷，減少氧化磷酸化的能量形成，進(jìn)一步促進(jìn)發(fā)酵。
腫瘤干細(xì)胞（CSC）假說指出，惡性腫瘤是由一群具有與正常成人干細(xì)胞相似的生物學(xué)特性的腫瘤細(xì)胞引發(fā)和維持的。正常干細(xì)胞向CSC的轉(zhuǎn)化通過增殖和分化途徑的失調(diào)或通過誘導(dǎo)腫瘤蛋白活性。另一種選擇是對突變細(xì)胞進(jìn)行潛在的去分化，使這些細(xì)胞獲得類似干細(xì)胞的特性，適用于所有來源的細(xì)胞。非CSCs可被轉(zhuǎn)移到CSCs，反之亦然，以響應(yīng)內(nèi)在和/或微環(huán)境信號（如癌基因、抑癌基因、缺氧、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)缺乏和表觀遺傳學(xué)），這意味著代謝重編程可能在CSC轉(zhuǎn)變過程中發(fā)揮重要作用。Menendez等人認(rèn)為CSC代謝重編程可能是另一種致癌機(jī)制。在早期胚胎細(xì)胞中觀察到的糖酵解活性增加以及在腫瘤干細(xì)胞中的高增殖和擴(kuò)散相似，它們恢復(fù)了更原始的能量生產(chǎn)代謝模式。腫瘤干細(xì)胞表達(dá)的代謝缺陷與所有類型的腫瘤細(xì)胞相同。線粒體功能、氧化還原狀態(tài)和ROS的形成在CSC的分化、維持和自我更新中起著重要作用。在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPSC）中觀察到的現(xiàn)象和在腫瘤細(xì)胞中一致，有氧糖酵解的刺激支持，而糖酵解酶的阻斷則減緩了腫瘤代謝重編程。在胚胎細(xì)胞、CSC和其他腫瘤細(xì)胞中，觀察到在O2存在下糖酵解增加和氧化磷酸化受損。 1.10 糖酵解代謝和氧化磷酸化的代謝重編程：是炎癥應(yīng)激的觸發(fā)因素嗎？ 許多研究表明慢性炎癥和腫瘤之間有著密切的聯(lián)系。盡管慢性炎癥的機(jī)制非常復(fù)雜，炎癥和腫瘤增加的確切作用仍不清楚，但核因子-κB（NF-κB）被認(rèn)為是炎癥的主要激活因子，而p53是主要的腫瘤抑制因子，發(fā)揮著關(guān)鍵作用。NF-κB系統(tǒng)的激活增加了凋亡抵抗，激活了慢性炎癥反應(yīng)，并減少了自噬清除。此外，分泌細(xì)胞因子和生長因子的巨噬細(xì)胞被促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的炎癥反應(yīng)所吸引。 耐藥腫瘤細(xì)胞在很大程度上是由旁觀者癌前細(xì)胞的呼吸損傷引起的。雖然細(xì)胞毒性藥物和輻射使腫瘤細(xì)胞對經(jīng)典治療方法具有高度的抵抗力，但當(dāng)使用限制飲食和旨在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞異常能量代謝和生長行為的方法時(shí)，這不再是個(gè)問題。耐藥性是腫瘤細(xì)胞發(fā)酵代謝的結(jié)果。葡萄糖和谷氨酰胺有助于谷胱甘肽的合成，谷胱甘肽保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解可以增加腫瘤對常用抗腫瘤藥物的敏感性，并克服耐藥性。飲食限制、定期禁食和模擬禁食的飲食正逐漸成為預(yù)防和治療癌癥的干預(yù)措施，并與化療和放療結(jié)合起來。 明確惡性腫瘤的起源是有效預(yù)防和管理腫瘤成功策略的基礎(chǔ)。結(jié)果表明，致癌過程并非由隨機(jī)或隨機(jī)基因突變的累積所驅(qū)動(dòng)，而是由線粒體代謝疾病引起的。然而，究竟是什么觸發(fā)了腫瘤細(xì)胞的重新編程代謝仍有待闡明。另外，還需要進(jìn)一步研究代謝異常與基因突變的因果關(guān)系，以及研究突變引發(fā)代謝異常的能力。 基于代謝和標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性的治療方法應(yīng)該結(jié)合起來的理念?；謴?fù)線粒體代謝/功能的策略既可以預(yù)防腫瘤（如熱量限制或間歇性禁食），也可以治療腫瘤（使用藥物，如谷氨酰胺拮抗劑和6-重氮-5-氧-1-降亮氨酸（DON），以及其他包括KD-R在內(nèi)的藥物）。有證據(jù)表明，恢復(fù)氧化還原平衡和線粒體氧化代謝的重新激活是預(yù)防腫瘤發(fā)生的重要因素。需要進(jìn)行臨床前研究，然后進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，研究恢復(fù)線粒體代謝的策略，以及代謝和標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性治療方法的協(xié)同效應(yīng)。如果沒有額外的研究結(jié)果，目前還沒有特別的治療方法。建議進(jìn)一步研究協(xié)同治療方法的治療效應(yīng)，以確定其在未來腫瘤治療的臨床應(yīng)用潛力。 編譯：翁梅琳
審校：張軍，繆長虹
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