PNAS丨許國(guó)旺/楊春章團(tuán)隊(duì)合作提出干預(yù)谷胱甘肽代謝治療IDH1突變型膠質(zhì)瘤的新策略
膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，雖發(fā)病率低，但致死率極高。膠質(zhì)瘤患者中異檸檬酸脫氫酶I（IDH1）突變幾率很高。在低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，IDH1突變的比例可達(dá)到70%左右，但目前缺乏針對(duì)IDH1突變型膠質(zhì)瘤的選擇性治療方法。IDH1突變導(dǎo)致酶促反應(yīng)的顯著改變，催化α-酮戊二酸（2-KG）大量轉(zhuǎn)化為2-羥基戊二酸（2-HG），并引起細(xì)胞代謝系統(tǒng)的顯著改變。IDH1突變引起顯著的代謝組改變，提示腫瘤細(xì)胞依賴(lài)特異的代謝途徑完成細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程。針對(duì)IDH1突變中變化的代謝途徑進(jìn)行藥物干預(yù)，將可能提示全新的膠質(zhì)瘤治療方案。近日，由中科院大連化學(xué)物理研究所的許國(guó)旺研究員和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的楊春章研究員領(lǐng)導(dǎo)的合作團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表了題為 Triptolide suppresses IDH1-mutated malignancy via Nrf2-driven glutathione metabolism的工作。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)IDH1突變的癌細(xì)胞中，由抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子（Nrf2）調(diào)控的谷胱甘肽合成代謝通路十分活躍。通過(guò)體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)谷胱甘肽合成代謝途徑進(jìn)行藥物干預(yù)，可使IDH1突變的癌細(xì)胞凋亡，并提出了治療IDH1突變型膠質(zhì)瘤的新策略。研究發(fā)現(xiàn)，IDH1突變后，會(huì)催化2-KG大量轉(zhuǎn)化為腫瘤代謝物2-HG，同時(shí)消耗還原型NADPH。NADPH在生物體內(nèi)有消除活性氧簇（ROS）的作用，IDH1突變削弱了其消除ROS的能力。為了維持ROS的穩(wěn)態(tài)，IDH1突變后其他抗氧化途徑會(huì)更加活躍。體外研究發(fā)現(xiàn)，在IDH1突變的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（TS603）中，與ROS清除相關(guān)的基因表達(dá)整體上調(diào)，其中調(diào)控谷胱甘肽合成的基因SLC7A11上調(diào)最為顯著（圖1）。此外，抑制SLC7A11基因的表達(dá)，會(huì)影響谷胱甘肽的合成，從而引起IDH1突變型膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。圖1. IDH1野生型和突變型的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中，與ROS相關(guān)基因的表達(dá)情況。谷胱甘肽合成代謝受轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的調(diào)控，是重要的抗氧化代謝途徑。抑制Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性，可減少谷胱甘肽的合成。雷公藤甲素（Triptolide）是從雷公藤中提取的一種二萜環(huán)氧化合物，是高效的Nrf2抑制劑。在體內(nèi)和體外模型中發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素干預(yù)的IDH1突變膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性被抑制，與谷胱甘肽合成代謝相關(guān)的基因（GCLC、GCLM和SLC7A11）表達(dá)顯著下調(diào)，谷胱甘肽合成途徑被破壞（圖2），細(xì)胞內(nèi)的氧化損傷增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的生長(zhǎng)（圖3）。
圖2. 在IDH1突變型膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，雷公藤甲素（Triptolide）抑制谷胱甘肽的合成圖3.在小鼠模型中，雷公藤甲素（Triptolide）抑制IDH1突變型膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。IDH1突變是人類(lèi)惡性腫瘤常見(jiàn)的基因異常，膠質(zhì)瘤以外，在急性髓系白血病，膽管癌和軟骨肉瘤中也十分常見(jiàn)。該研究闡述了抑制Nrf2調(diào)控的谷胱甘肽代謝通路對(duì)腫瘤治療的重要性，同時(shí)為治療IDH1突變的惡性腫瘤提供了一種新的思路。https://www.pnas.org/content/early/2020/04/17/1913633117。
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