各位晚上好，謝謝熱心腸先生的邀請(qǐng)。我是上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的張晨虹。
我從讀博士期間開始，就跟趙立平老師一起開展腸道菌群和慢性代謝性疾病，比如肥胖、Ⅱ型糖尿病的關(guān)系的一些研究。
不過今天呢，我想給大家分享的是菌群與衰老以及壽命。
永葆青春，長(zhǎng)生不老，這大概是全人類的一個(gè)夢(mèng)想。比如說，在北歐神話里面，伊頓女神是有一個(gè)青春金蘋果的，它可以幫助北歐的諸神們保持他們的青春。而中國也有神話傳說，徐福東渡去給秦始皇尋找長(zhǎng)生不老藥。
在科學(xué)的發(fā)展過程中，我們對(duì)于自己的壽命、衰老等等過程中，都牽扯到了哪些通路，與什么有關(guān)系，也做出了很多的研究。
比如說，在人、小鼠、線蟲等等的研究中，就發(fā)現(xiàn)過衰老是跟什么有關(guān)系呢？
是跟基因組的穩(wěn)定性下降、端粒長(zhǎng)度的減少、表觀遺傳的改變、蛋白組穩(wěn)定性的改變、對(duì)于營養(yǎng)感知的失控、線粒體功能的喪失、細(xì)胞的老化以及干細(xì)胞的減少，還有細(xì)胞和細(xì)胞之間的對(duì)話的信號(hào)的改變等等有關(guān)。
但是，這些都是宿主自身的一些改變。我們都知道，在腸道里有大量與我們共生的微生物。那么，這些小伙伴在我們的衰老和壽命中，到底有什么樣的作用呢？
早在1907年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者梅契尼科夫就曾經(jīng)提出過一個(gè)假說。他認(rèn)為，腸道菌群所產(chǎn)生的一些有毒有害物質(zhì)，進(jìn)入到宿主的循環(huán)系統(tǒng)之后，會(huì)導(dǎo)致我們的衰老。
但這僅僅是一個(gè)假說，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的研究條件還不允許對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)于菌群的認(rèn)識(shí)越來越深入。
從出生之后，我們就建立起了腸道菌群，在成年之后保持相對(duì)穩(wěn)定，伴隨我們一生。但是在進(jìn)入衰老狀況下，由于我們生活方式、生理和免疫系統(tǒng)以及腸道特征的種種改變，我們的菌群也發(fā)生相應(yīng)的變化。
有很多研究都比較了老年時(shí)候和健康年輕人的菌群到底有什么差別。其中有一個(gè)很大的特征，就是在衰老的過程中，放線菌門的菌是減少的，而變形菌門這類菌是增加的。當(dāng)然，在不同的人群的研究中，得到了很多不同的結(jié)論。
我們的菌群隨著衰老到底是怎么改變的？微生物在宿主衰老過程和壽命中的影響，其分子機(jī)制又是怎樣的？這些還需要進(jìn)一步的研究。
科學(xué)家用一些簡(jiǎn)單的模式生物來研究，比如說秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅。
為什么呢？因?yàn)樗鼈兊幕蜻z傳背景是非常清楚的，而且它們的生命周期非常短。如果我們想用小鼠或者猴子這樣的模式生物來研究壽命和衰老，可能需要非常長(zhǎng)的時(shí)間。而線蟲和果蠅的生命周期，只有幾周的時(shí)間，甚至更短，是很好的模式動(dòng)物。而且，它們的共生微生物也比較簡(jiǎn)單，所以是衰老研究中常用的模型。
比如說，在線蟲的研究中，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里給線蟲飼喂大腸桿菌OP50作為它的營養(yǎng)物質(zhì)，因而這種菌也就成為它的共生微生物。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，不同于哺乳動(dòng)物，線蟲自身不能夠產(chǎn)生一種非常重要的信號(hào)分子一氧化氮（NO），而要靠OP50來產(chǎn)生。一氧化氮能夠調(diào)控線蟲跟壽命相關(guān)的基因表達(dá)，所以在線蟲壽命中是有作用的。
另一方面，大腸桿菌OP50的一個(gè)非編碼DNA序列，跟線蟲相關(guān)的壽命調(diào)控的一個(gè)基因非常的像，可以對(duì)這個(gè)基因進(jìn)行一定的調(diào)控，也會(huì)影響線蟲的壽命。
此外，細(xì)菌所產(chǎn)生的代謝物是能夠影響線蟲的壽命的。比如說，我們知道一個(gè)“神藥”二甲雙胍，它除了是Ⅱ型糖尿病的一線治療藥物之外，在很多的動(dòng)物研究中都發(fā)現(xiàn)它能延長(zhǎng)壽命。而通過線蟲的研究就發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不是直接影響線蟲的通路的，而是影響了大腸桿菌OP50對(duì)于葉酸的合成，減少了甲硫氨酸的形成，從而影響了線蟲的AMPK途徑，延長(zhǎng)了線蟲的壽命。
再一個(gè)方面，微生物會(huì)影響它的宿主的營養(yǎng)狀況。比如說，在寡營養(yǎng)狀態(tài)下，給果蠅添加乳桿菌能改善果蠅的生長(zhǎng)發(fā)育。
另外，不同的菌株和菌種，對(duì)于宿主壽命的影響是不同的。線蟲原來是生活在土里的蟲子，在實(shí)驗(yàn)室里我們給它飼喂的是大腸桿菌OP50，但是它在土壤里吃的是另外的細(xì)菌。線蟲在吃那種細(xì)菌的時(shí)候，壽命是比吃O(shè)P50的時(shí)候要短的，即便是在OP50里加入1%的這種土壤來源的細(xì)菌，線蟲的壽命都會(huì)縮短。
最近的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家把大腸桿菌將近4000個(gè)基因進(jìn)行分別的突變，得到了將近4000個(gè)突變株，發(fā)現(xiàn)其中有29個(gè)基因都跟線蟲的壽命有關(guān)系。這29個(gè)基因中有12個(gè)不僅跟壽命的長(zhǎng)短有關(guān)，還跟衰老過程中腫瘤的發(fā)生、β-淀粉樣蛋白的沉積等等是有關(guān)的。其中5個(gè)基因的作用的分子機(jī)制，是增加大腸桿菌產(chǎn)生的一種酸（莢膜多糖可拉酸），從而影響了線蟲的線粒體功能，以及非折疊蛋白的響應(yīng)等等，進(jìn)而影響了線蟲的壽命。
這些都是在簡(jiǎn)單的模式生物中得到的一些結(jié)論。而我們知道，哺乳動(dòng)物的腸道是非常非常復(fù)雜的，它里面的菌群是非常非常多的。那么菌群影響哺乳動(dòng)物衰老和壽命的機(jī)制又是怎么樣的呢？
最近的一項(xiàng)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，衰老的小鼠菌群是會(huì)發(fā)生變化的，它會(huì)破壞宿主的腸屏障功能，從而導(dǎo)致宿主系統(tǒng)性炎癥的增加。如果把系統(tǒng)性炎癥相關(guān)的一個(gè)非常重要的基因TNF-α敲除掉，老年小鼠的菌群引起系統(tǒng)性炎癥的影響就不存在了。
所以在哺乳動(dòng)物里，腸道菌群在衰老和壽命中，也同樣有很重要的作用。但是到底其中的什么菌起到了這樣的作用，還需要進(jìn)一步的研究。而這些菌跟宿主之間的分子對(duì)話具體又是怎樣的，也需要進(jìn)一步的揭示。
菌群既然在衰老和壽命中這么重要，通過調(diào)控改善我們的菌群，比如用膳食干預(yù)、益生元、益生菌，或者現(xiàn)在非常流行的糞菌移植，把年輕的健康的菌群移植給衰老的個(gè)體等等，通過這些干預(yù)是不是可以延長(zhǎng)壽命、改善衰老呢？
最得到大家公認(rèn)的一種能夠延長(zhǎng)壽命的膳食干預(yù)手段，就是節(jié)食——不引起營養(yǎng)不良的節(jié)食。大概減少進(jìn)食量40%到20%這個(gè)程度，是不會(huì)引起營養(yǎng)不良的。這種方式在線蟲、蜘蛛、猴子、魚、小鼠、兔子等等非常非常多的生物中，都得到了證實(shí)，確實(shí)能夠延長(zhǎng)壽命。當(dāng)然，要注意的是不能夠引起營養(yǎng)不良，不能夠過度節(jié)食。
那么節(jié)食在人的衰老和壽命中有沒有作用呢？當(dāng)然，做全生命周期的人的節(jié)食實(shí)驗(yàn)，恐怕不太現(xiàn)實(shí)。但是，科學(xué)家進(jìn)行了短期的兩個(gè)月的節(jié)食研究，發(fā)現(xiàn)確實(shí)是能夠改善人跟衰老相關(guān)的很多通路的表達(dá)。也就是說，是可以影響人的衰老和壽命的。
通過狗和猴子的一個(gè)全生命周期的研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)食所改變的宿主的代謝物，是一些含有苯環(huán)的芳香族化合物。這些化合物都是腸道菌群跟宿主的共代謝產(chǎn)物，也就是說，節(jié)食是能夠顯著改變菌群，而菌群在節(jié)食的作用中可能很重要。
所以，我們就跟營養(yǎng)所的劉勇教授合作，做了一個(gè)全生命周期的小鼠節(jié)食實(shí)驗(yàn)。在小鼠斷奶之后，給它減少進(jìn)食量30%，一直到它自然死亡。我們發(fā)現(xiàn)，節(jié)食組相對(duì)于自由取食（吃飽）的小鼠，確實(shí)延緩了衰老，壽命增加了20%。C57這種小鼠的平均壽命大概是1000天，節(jié)食組的小鼠的壽命可以達(dá)到1300天左右。我們發(fā)現(xiàn)，節(jié)食顯著改變了小鼠的腸道菌群。
這個(gè)小鼠擁有一個(gè)非常特殊的菌群結(jié)構(gòu)，而其中發(fā)生變化的細(xì)菌，跟小鼠的壽命以及它的一些代謝指標(biāo)都顯著相關(guān)。
那么節(jié)食造成了一個(gè)什么樣的菌群呢？是一個(gè)以乳桿菌占絕對(duì)豐度的菌群。乳桿菌能占到多少呢？能夠占到小鼠腸道細(xì)菌的20%。
大家都知道，一種類型的菌在腸道里占到20%以上，是一個(gè)很高很高的比例了。小鼠只需要節(jié)食14天，就可以形成這么一個(gè)特殊的菌群結(jié)構(gòu)，伴隨節(jié)食小鼠一生。另外一方面，這樣一個(gè)菌群結(jié)構(gòu)會(huì)使得菌群產(chǎn)生的一些抗原物質(zhì)進(jìn)入宿主循環(huán)系統(tǒng)減少，所以小鼠的系統(tǒng)性炎癥也是降低的。
不僅如此，我們給節(jié)食小鼠注射化療藥物，發(fā)現(xiàn)化療藥物所導(dǎo)致的腸粘膜損傷和腸道干細(xì)胞減少，也有好轉(zhuǎn)。也就是說，我用節(jié)食塑造一個(gè)比較優(yōu)化的菌群之后，可以減少化療藥物所帶來的腸道副作用。
既然這樣一個(gè)以乳桿菌為主的菌群結(jié)構(gòu)這么重要，那么，占豐度非常高的乳桿菌到底是不是真正起到了延長(zhǎng)壽命、改善衰老的作用呢？
我們從節(jié)食小鼠中把這個(gè)乳桿菌分離了出來，得到了兩株乳桿菌，發(fā)現(xiàn)它們是鼠乳桿菌，分別命名為CR141和CR147。我們對(duì)這兩株菌進(jìn)行全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)它們的基因組非常非常的像，相似度有99.6%。當(dāng)然，它們還是有一些功能和基因是不一樣的。
在體外試驗(yàn)中，我們就發(fā)現(xiàn)，只有其中一株菌CR147是有顯著的抗炎作用的，能夠減少Caco-2細(xì)胞由TNF-α誘導(dǎo)所產(chǎn)生的白介素8。只有CR147有這個(gè)作用，而CR141沒有。
我們把CR147和CR141添加到大腸桿菌OP50里喂給線蟲，發(fā)現(xiàn)只有CR147能夠顯著延長(zhǎng)線蟲的壽命，而CR141沒有這樣的作用。那么像的兩株菌，只有一個(gè)有這樣的作用。
然后，我們采了老年小鼠的糞便，18個(gè)月的小鼠已經(jīng)進(jìn)入老年期了。它們的腸道菌群發(fā)生了很顯著的變化。我們收集了這些老年小鼠的糞便后，把這個(gè)CR147以高豐度比例摻進(jìn)去，然后移植給無菌動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)CR147確實(shí)能夠改善老年小鼠菌群所導(dǎo)致的腸屏障功能破壞和小鼠的系統(tǒng)性炎癥。也就是說，CR147確實(shí)對(duì)于老年小鼠具有保護(hù)作用。
我們的這些研究說明，節(jié)食能夠顯著改變小鼠菌群，能塑造一個(gè)非常特異的以乳桿菌為主的菌群，減少了菌群抗原進(jìn)入宿主的循環(huán)系統(tǒng)，從而使得宿主能夠改善衰老、延長(zhǎng)壽命。而這種作用具有菌株特異性，只有其中的CR147有減輕衰老相關(guān)系統(tǒng)性炎癥的作用。
那么，這個(gè)研究對(duì)人到底有什么意義？很多人都在問，我能不能把這個(gè)鼠乳桿菌CR147作為益生菌吃進(jìn)去來延長(zhǎng)壽命、延緩衰老呢？
我是這么想的，首先，我們要研究清楚CR147這株菌為什么能有保護(hù)腸屏障和抗炎的作用。我們找到它對(duì)應(yīng)的代謝物，或者是相關(guān)的一些蛋白，可以開發(fā)一些小分子的物質(zhì)，也許能用到臨床。另外一方面，我們需要在人體里去尋找類似功能的菌，用來作為人的益生菌可能更為合適。
針對(duì)菌群的干預(yù)，可以幫助我們建立一個(gè)優(yōu)化的腸道菌群結(jié)構(gòu)，來幫助我們延長(zhǎng)壽命、延緩衰老。而且針對(duì)菌群的干預(yù)，可能相對(duì)于針對(duì)人的干預(yù)來說，要容易得多。因?yàn)槲覀兛梢愿淖兙呐囵B(yǎng)基，也就是我們的飲食和營養(yǎng)等等，這樣的方式可能更為安全和簡(jiǎn)單。
到底怎么吃可以抗衰老，可以延長(zhǎng)壽命呢？
剛才那個(gè)小鼠實(shí)驗(yàn)中，我們減少了小鼠進(jìn)食量的30%，也就是說它其實(shí)是吃了七分飽。這個(gè)就與我們中國人的古老智慧——七分飽可以延長(zhǎng)壽命，不謀而合。從動(dòng)物研究看來確實(shí)是這樣。
那么大家就會(huì)問，到底什么是七成飽？對(duì)于小鼠，我們可以嚴(yán)格控制進(jìn)食量，人怎么辦？
我可以告訴大家，七成飽的感覺大概是什么樣子的：就是胃并沒有感覺到滿，但是你進(jìn)食的欲望已經(jīng)下降了，主動(dòng)進(jìn)食的速度也會(huì)降低，但是因?yàn)榱?xí)慣你還會(huì)繼續(xù)吃。所以這個(gè)時(shí)候就要轉(zhuǎn)移自己的注意力，你轉(zhuǎn)移了注意力就不會(huì)再繼續(xù)進(jìn)食了。這樣就可以維持一個(gè)七分飽的狀態(tài)。這可能是一個(gè)很好的方式，有利于大家的健康。
而另外一種針對(duì)菌群的干預(yù)方式，就是增加我們攝入的膳食纖維的量。高膳食纖維飲食對(duì)于菌群的改善，在慢性代謝性疾病以及衰老相關(guān)的一些其他疾病中，都是有很好的作用。這個(gè)在我們課題組已經(jīng)有很多研究被報(bào)道了。
所以，作為科學(xué)家，作為研究菌群的人來說，我們會(huì)繼續(xù)去解讀菌群在宿主壽命和衰老中的作用，以及它的分子機(jī)制，去找到真正關(guān)鍵的功能菌。而對(duì)于在座的各位，希望大家能夠采用合理的膳食、七分飽、高膳食纖維等等，維持一個(gè)健康的腸道菌群結(jié)構(gòu)，來幫助大家延年益壽。
謝謝！
（全文結(jié)束）
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