越來越多的新藥物用于激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，這已經(jīng)成為癌癥治療的焦點(diǎn)。例如，不同形式的免疫療法 - 檢查點(diǎn)阻滯劑，癌癥疫苗和CAR T細(xì)胞 - 已經(jīng)在停止或縮小某些晚期癌癥患者方面取得了前所未有的成功，并延長了癌癥患者（如黑素瘤）的生命。
然而，目前免疫療法只能幫助少數(shù)患有特定癌癥類型的患者，而在某些類型的癌癥中，幾乎沒有響應(yīng)。因此，目前研究的重點(diǎn)是了解免疫療法起作用或失敗的機(jī)制，以及如何改進(jìn)以達(dá)到期望的效果，使其真正成為癌癥的革命性治療。
目前免疫治療治療領(lǐng)域研究最多的一類是檢查點(diǎn)抑制劑，即調(diào)動(dòng)免疫T細(xì)胞應(yīng)答的抗體的藥物。檢查點(diǎn)抑制劑可阻斷癌細(xì)胞使用稱為檢查點(diǎn)的分子開關(guān)，通?？勺柚筎細(xì)胞攻擊健康組織。當(dāng)這些檢查點(diǎn)，如PD-1和PD-L1被癌細(xì)胞劫持時(shí)，免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞應(yīng)答被關(guān)閉，使細(xì)胞繁殖并使腫瘤生長。檢查點(diǎn)抑制劑重新打開開關(guān)，釋放免疫應(yīng)答，使T細(xì)胞被激活并破壞癌細(xì)胞。隨著研究的不斷深入，免疫治療機(jī)制的神秘面紗被逐漸揭開。
冷腫瘤VS熱腫瘤
免疫治療也要“溫度”！
所謂的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，其實(shí)是指有免疫源性的腫瘤（熱腫瘤）和無免疫源性的腫瘤（冷腫瘤）。
熱腫瘤：就是一塊腫瘤組織取下來，拿到顯微鏡底下仔細(xì)看，發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞的周圍和附近，已經(jīng)聚集了不少免疫細(xì)胞：比如，T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等；當(dāng)然這些免疫細(xì)胞，有的是能抗癌的免疫細(xì)胞，有的則是助紂為虐的壞的免疫細(xì)胞。但是無論如何，已經(jīng)有這么多免疫細(xì)胞聚集在腫瘤組織里了，很有可能這里曾經(jīng)發(fā)生過免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞的殊死搏斗，只不過癌細(xì)胞“魔高一尺”，免疫細(xì)胞由于種種原因暫時(shí)失下陣來了。但是，畢竟這里曾經(jīng)發(fā)生過戰(zhàn)斗，戰(zhàn)場還“火熱”著呢。
冷腫瘤：那就是腫瘤組織中沒有或者只有很少的免疫細(xì)胞。
一般認(rèn)為，這類病人單獨(dú)使用免疫治療，療效是不佳的。因此，科學(xué)家們提出聯(lián)合一些其他治療來讓腫瘤組織中聚集免疫細(xì)胞（也就是所謂的讓冷腫瘤變成熱腫瘤）的療法！
檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)所謂的熱腫瘤最有效。這些癌癥已經(jīng)被大量的T細(xì)胞所侵襲，從而形成了一種發(fā)炎的腫瘤。免疫軍隊(duì)的這種反應(yīng)并沒有殺死腫瘤，但由于T細(xì)胞存在于腫瘤內(nèi)部，它們更容易動(dòng)員起來對(duì)抗癌癥。檢查點(diǎn)抑制劑解除了腫瘤對(duì)T細(xì)胞的剎車效應(yīng)，然后這些T細(xì)胞可以輕易的將燃燒的火焰吹向癌細(xì)胞的根據(jù)地！
熱腫瘤通常具有很高的突變負(fù)荷（TMB）。也就是說，他們的DNA編碼有很多變化，導(dǎo)致癌細(xì)胞在其細(xì)胞表面產(chǎn)生稱為“新抗原”的獨(dú)特新分子。這些新抗原使得腫瘤更易于被免疫系統(tǒng)識(shí)別，并且因此更可能引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。
相反，“冷”腫瘤是由于各種原因而未被識(shí)別或未引起免疫系統(tǒng)強(qiáng)烈反應(yīng)的癌癥。免疫T細(xì)胞已經(jīng)不能識(shí)別這樣的腫瘤。T細(xì)胞已被微環(huán)境的組分排除。腫瘤細(xì)胞內(nèi)部和周圍的微環(huán)境包括血管，結(jié)構(gòu)元件和特殊的免疫細(xì)胞（包括骨髓來源的抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）。這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過分泌阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的細(xì)胞因子等免疫抑制化學(xué)信使來降低正常免疫反應(yīng)的反應(yīng)。其結(jié)果是一些人在腫瘤周圍稱為“免疫沙漠”。
“這就像被護(hù)城河包圍的城堡，” Dana-Farber總裁兼首席執(zhí)行官Laurie H. Glimcher博士和一位著名的免疫學(xué)家解釋說。如果T形細(xì)胞被護(hù)城河擱在外面，它們就不能攻擊城堡（腫瘤）。
除了擔(dān)任Dana-Farber的總裁兼首席執(zhí)行官之外Laurie H. Glimcher博士（最前面前）還是一位杰出的免疫學(xué)家。她帶領(lǐng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室研究調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的分子途徑，以及癌癥免疫治療的潛在應(yīng)用。
這是目前免疫療法的局限性之一。Glimcher說：“迄今為止只有八種癌癥是'熱'的?！凹词乖谶@些患者中，也只有少數(shù)患者能從中獲益。”通常認(rèn)為炎性的癌癥包括膀胱癌，頭頸部腫瘤，腎癌，肝癌，黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，以及稱為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的遺傳特征各種類型的腫瘤。
如何將冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤？
美國最前沿的研究進(jìn)展！
目前免疫治療的一大挑戰(zhàn)在于如何將免疫治療應(yīng)用于冷腫瘤，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（最常見的腦癌），卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌?！拔覀?nèi)绾问顾鼈儺a(chǎn)生免疫反應(yīng)？
在Dana-Farber，許多科學(xué)家正在解決這個(gè)問題，這是免疫治療未來最重要的問題之一。他們正在開發(fā)和測試一系列旨在將冷凍腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤的策略?？祀SRossy一起看看美國最前沿的進(jìn)展有哪些吧！
在Dana-Farber公司的F. Stephen Hodi博士及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中，將一種感染癌細(xì)胞的人類皰疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的腫瘤中。隨后，患者接受了檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）。病毒和檢查點(diǎn)阻斷劑的組合使62％的患者腫瘤縮小，完全緩解率為33％; 這些比率高于單獨(dú)使用病毒治療或檢查點(diǎn)抑制劑治療。并且沒有意外的副作用。
F. Stephen Hodi醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，將病毒注入黑色素
瘤使得檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法更有效。
根據(jù)研究人員的調(diào)查，起效的原因是病毒感染重新編程了最初患者冷腫瘤的微環(huán)境。病毒攻擊使腫瘤發(fā)炎，吸引免疫抗原呈遞細(xì)胞，并募集兩種可殺死腫瘤的T細(xì)胞。這項(xiàng)戰(zhàn)略是否可以在更大范圍內(nèi)發(fā)揮作用？目前，正在第3階段臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。同時(shí)，Hodi及其同事也試圖通過給予抗血管生成藥物如阿瓦斯汀（Avastin）使腫瘤變熱，這有助于將免疫細(xì)胞帶入腫瘤微環(huán)境。
Dana-Farber放射腫瘤醫(yī)師Jonathan Schoenfeld醫(yī)學(xué)博士說，研究表明放射治療可以加強(qiáng)檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生的免疫反應(yīng)?！霸谀承┣闆r下，放射療法可以激活免疫系統(tǒng); 我們?nèi)匀辉谔剿鳈C(jī)制，“Schoenfeld說。
在患者身上測試才剛剛開始。Schoenfeld正在領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)全國范圍的臨床試驗(yàn)，將放射療法與檢查點(diǎn)抑制劑durvalumab和tremelimumab結(jié)合用于肺癌和結(jié)直腸癌患者。
針對(duì)患者特異性腫瘤新抗原的個(gè)性化癌癥治療疫苗表明，它可以在手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗腫瘤應(yīng)答。
Dather-Farber名為NeoVax癌癥疫苗的相關(guān)研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)，在2017年報(bào)告了六名接受疫苗的患者。使用來自患者黑素瘤腫瘤的新抗原肽產(chǎn)生疫苗。當(dāng)注射入患者體內(nèi)時(shí)，疫苗刺激免疫T細(xì)胞（輔助細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞）的應(yīng)答，其識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的新抗原。6名患者中有4名在25個(gè)月的中位時(shí)間內(nèi)沒有癌癥復(fù)發(fā)。兩名患者復(fù)發(fā)，但隨后用檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗治療，其腫瘤完全消失。研究人員表示，這些結(jié)果支持對(duì)腫瘤進(jìn)行雙重打擊的想法：使用疫苗加速免疫反應(yīng)，與檢查點(diǎn)阻滯劑聯(lián)合解除剎車。
Catherine Wu博士（右）和Patrick Ott博士正在測試一種疫苗NeoVax，該疫苗針對(duì)每位患者進(jìn)行了個(gè)性化設(shè)計(jì)，并包含刺激免疫應(yīng)答的“新抗原”。
在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，Dana-Farber科學(xué)家利用微小的納米粒子以精確的精確度將免疫刺激藥物輸送到腫瘤中，以提高免疫治療的有效性和安全性。
納米粒子是非常小的球體，可以裝載各種藥物和化學(xué)品。由Dana-Farber的癌癥免疫學(xué)和病毒學(xué)系研究員Michael Goldberg博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組設(shè)計(jì)了藥物填充的納米顆粒，用于尋找并結(jié)合關(guān)鍵T細(xì)胞。然后T細(xì)胞遷移到實(shí)體瘤 - 使它們“更熱” - 在那里他們以更強(qiáng)的活力攻擊癌細(xì)胞。T細(xì)胞活性增強(qiáng)延長了荷瘤小鼠的存活時(shí)間。
Michael Goldberg博士使用藥物填充納米顆粒刺激T細(xì)胞侵入腫瘤，使其“更熱”。
幾年前，在成為Dana-Farber總裁之前，Glimcher發(fā)現(xiàn)了在應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞 - 免疫抑制樹突細(xì)胞。例如，它創(chuàng)建了一個(gè)防止T細(xì)胞侵入腫瘤的微環(huán)境，當(dāng)細(xì)胞感受到壓力時(shí) - 如缺氧或營養(yǎng)缺乏，這是癌細(xì)胞的典型癥狀 ，它會(huì)激活一種稱為IRE1 / XBP1的信號(hào)通路，將其重編程為高度免疫活化細(xì)胞。
“這表明我們可以對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重新編程以獲得T細(xì)胞活化并增強(qiáng)腫瘤免疫力，從而使腫瘤變得更熱，”這一系列研究可能會(huì)使小分子藥物對(duì)卵巢癌有效。
這些只是正在試驗(yàn)的一些方法; 希望科學(xué)家能盡快將研究轉(zhuǎn)化至臨床，造福更多的癌癥患者。
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好消息是，2018年6月，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)特別邀請(qǐng)美國癌癥專科排名第四的丹娜法波癌癥研究院的11位專家為國內(nèi)的腫瘤患者遠(yuǎn)程視頻會(huì)診，并啟動(dòng)global抗癌基金，資助10000元，僅限10名患者！會(huì)診專家包含肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌，淋巴瘤領(lǐng)域。如果你想確定目前的診斷和治療方案是否正確，進(jìn)一步尋找有效的治療方案和治療技術(shù)，快來報(bào)名吧！
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丹娜法伯癌癥研究院
全美癌癥?？婆琶谒?/strong>
外文名稱：Dana-Farber Cancer Institute
綜合排名：2016-2017全美癌癥?？婆琶谒模幻绹扇税┌Y治療最好醫(yī)院之一、美國兒童癌癥治療第二名
丹娜法伯癌癥研究院成立于1947年，丹娜法伯擁有超過4,274名全職和兼職人士，467名教師，每年有超過299,202名成人和兒科患者訪問，涉及700多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。它的研究和臨床卓越是國際知名的。再生障礙性貧血和多發(fā)性骨髓瘤中的方案列為世界上最好的。美國“新聞與世界報(bào)告”也被列為美國第四大癌癥醫(yī)院。丹娜法伯是多發(fā)性骨髓瘤研究聯(lián)盟的成員。產(chǎn)生了1位諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者。
除了作為哈佛醫(yī)學(xué)院的主要教學(xué)機(jī)構(gòu)之外，丹娜法伯還是聯(lián)邦指定的艾滋病研究中心，丹娜法伯 /哈佛癌癥中心的創(chuàng)始成員，美國聯(lián)邦政府指定綜合性癌癥中心。為國際教師提供癌癥治療和研究方面的高級(jí)培訓(xùn)，丹娜法伯在新英格蘭地區(qū)進(jìn)行癌癥預(yù)防，檢測和控制方面的社區(qū)工作，并與波士頓其他機(jī)構(gòu)如布里格姆婦女醫(yī)院，波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)院和馬薩諸塞州總醫(yī)院進(jìn)行研究合作。其中波士頓兒童癌癥和血液疾病中心是波士頓兒童醫(yī)院和達(dá)納法伯癌癥研究所之間60多年的合作伙伴關(guān)系，為兒童和所有類型童年癌癥的幸存者提供全面的照顧。
同時(shí)，丹娜法伯也是美國國家癌癥研究所指定的綜合性癌癥中心，并獲得美國國家過敏和傳染病研究所的支持。
中心可為患者提供有效的治療方式，包括新的治療手段和前沿的治療技術(shù)，包括：食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌、肝臟和膽管癌、胰腺癌及罕見的胃腸道間質(zhì)腫瘤等。
Charles S. Fuchs，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬丹娜法伯癌癥研究院胃腸癌中心主任，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，NCCN癌癥實(shí)踐指南專家組成員；2011 年度美國最佳醫(yī)生之一；2007 年獲Lee Nadler Extra Mile 獎(jiǎng)；2007 年獲Tisch 臨床貢獻(xiàn)獎(jiǎng)；1995 年獲美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）學(xué)院獎(jiǎng)。
他的研究主要集中在胃腸癌風(fēng)險(xiǎn)的生化標(biāo)記、對(duì)結(jié)直腸癌、胰腺癌患者預(yù)后情況的分子預(yù)測以及研究發(fā)現(xiàn)癌癥治療的新靶點(diǎn)等。
中心的先進(jìn)治療包括：原位乳腺管癌、浸潤性乳腺癌、炎性乳癌、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、乳房重塑手術(shù)、男性乳腺癌等 。
Eric P. Winer醫(yī)學(xué)博士，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教授，丹娜法伯癌癥研究院乳腺腫瘤中心主任，是乳腺癌治療的世界級(jí)專家。
中心可為患者提供多學(xué)科協(xié)作的，個(gè)性化的治療方案，并根據(jù)不同患者的需要提供人性化的服務(wù)。治療團(tuán)隊(duì)由經(jīng)過國際認(rèn)證的婦科癌癥病理學(xué)家，影像學(xué)家和內(nèi)科、外科、放射治療腫瘤學(xué)家以及癌癥護(hù)師、腫瘤營養(yǎng)師等組成。 該團(tuán)隊(duì)成員在患者初次診斷后根據(jù)每位患者的疾病特征、身體狀況等因素，為其制定多學(xué)科協(xié)作的，個(gè)性化的治療方案。
中心運(yùn)用創(chuàng)新的手術(shù)手段，最新的基因定位治療和臨床研究治療以下疾?。簩m頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌以及其他婦科癌癥中心的婦科癌癥專家在治療罕見和常見癌癥方面經(jīng)驗(yàn)豐富，處于行業(yè)公認(rèn)的領(lǐng)先地位。通過先進(jìn)的影像和病理手段為患者提供最準(zhǔn)確的診斷分期。除了常規(guī)治療方法，中心也可提供各種婦科癌癥的最新治療方法。
在國際上處于領(lǐng)先地位，提供黑素瘤最新治療和專家意見。中心整合了最新的癌癥基因知識(shí)，世界一流的皮膚癌診斷分期技術(shù)和前沿的治療方法。中心評(píng)估和治療包括黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、莫克細(xì)胞癌（(Merkel cell carcinoma）、罕見的皮膚癌等。
F. Stephen Hodi, Jr.教授為黑色素瘤中心主任，是國際黑色素瘤研究聯(lián)盟（Society for Melanoma Research）創(chuàng)始人，是黑色素瘤基因治療、免疫治療的世界級(jí)權(quán)威專家。
中心是全美經(jīng)驗(yàn)最豐富頭頸癌治療中心之一，致力于診斷和治療各種頭頸部癌癥，包括罕見的，類型復(fù)雜的癌癥。中心的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)每年收治大量的各種類型的頭頸部癌癥患者，甚至有些亞型在其他一些癌癥中心每年僅能看到幾例。
該中心經(jīng)常收治以下疾?。嚎谇话⒖谘拾?、下咽癌、喉癌、鼻竇癌、鼻咽癌、唾液腺癌、甲狀腺癌及頭頸皮膚癌等。
頭頸癌中心主任Robert I. Haddad，為美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授，在頭頸癌治療方面造詣?lì)H深，被評(píng)為美國2011年優(yōu)秀腫瘤醫(yī)生，尤其擅長局部晚期和轉(zhuǎn)移性頭頸部癌癥的治療，且主導(dǎo)進(jìn)行多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)研究。
白血病中心因其專業(yè)診斷和治療各階段和類型的白血病以及相關(guān)疾病而聞名世界。該中心的移植項(xiàng)目在血液和骨髓移植方面享有美譽(yù)，是細(xì)胞療法基金會(huì)授權(quán)的血液和骨髓移植中心。
中心治療各階段和類型的白血病以及相關(guān)疾病，包括：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、骨髓發(fā)育不良、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤、骨髓纖維變性等。
Joseph H. Antin，為美國血液和骨髓移植協(xié)會(huì)奠基人和主席；是干細(xì)胞移植及骨髓移植、再生障礙性貧血、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿等治療方面的國權(quán)威專家。
參考資料：
http://blog.dana-farber.org/insight/2018/06/enhancing-immunotherapy-race-make-cold-tumors-hot/?_ga=2.17219003.347458958.1528775031-1343720541.1513516915
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