本期為大家?guī)淼氖怯嘘P(guān)阿茲海默癥的發(fā)病機(jī)理與臨床治療相關(guān)研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
（圖片摘自www.pixabay.com）
1. Acta Neuropathologica：阿茲海默癥、帕金森癥與亨廷頓癥的竟然具有如此相同之處！
DOI: 10.1007/s00401-017-1722-x
最近由芝加哥大學(xué)研究者們做出的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了阿茲海默癥、帕金森以及亨廷頓癥三大疾病的共同之處：患者體內(nèi)的異常蛋白質(zhì)在進(jìn)入腦細(xì)胞中后都會(huì)以相似的方式導(dǎo)致大腦的損傷。
這一發(fā)現(xiàn)也許能夠解釋阿茲海默癥、帕金森癥、亨廷頓癥以及其它神經(jīng)退行性疾病破壞大腦功能的內(nèi)在機(jī)制。此外，這一發(fā)現(xiàn)還提示我們用于治療某種疾病的療法或許對于其它疾病的治療也有用處。
這一研究的通訊作者是Edward Campbell博士，第一作者是William Flavin博士，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Acta Neuropathologica》雜志上。'促進(jìn)一些蛋白質(zhì)沉積以及受損的膜泡的清除能夠提高大腦的活性'，Campbell說道：'如果我們能夠在某一類疾病模型中嘗試成功，那么對于另外兩類疾病也有一定的借鑒意義'。
神經(jīng)退行性疾病是由于神經(jīng)元以及其它腦細(xì)胞的死亡引發(fā)的癥狀，不同的疾病影響的大腦區(qū)域不盡相同。阿茲海默癥破壞大腦的記憶功能，而帕金森癥與亨廷頓癥則破壞了大腦的運(yùn)動(dòng)能力，這三種疾病都有明顯的惡化特征，而且目前沒有可用的療法。
此前研究表明這三種疾病都存在蛋白質(zhì)的異常折疊以及在腦細(xì)胞中的沉積，這些沉積塊能夠在細(xì)胞間傳遞，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。當(dāng)然，不同的疾病涉及的蛋白類型有所不同，阿茲海默癥中為tau，帕金森癥以及亨廷頓癥中為alpha-synuclein。
Loyola的這一研究重點(diǎn)在于揭示這些蛋白質(zhì)沉積在健康的腦細(xì)胞中侵染的機(jī)制。研究者們認(rèn)為，一旦蛋白進(jìn)入細(xì)胞，將會(huì)進(jìn)入膜泡之中。進(jìn)一步，蛋白質(zhì)破壞膜泡完整性以釋放入胞漿中，引起細(xì)胞的功能紊亂。
另外，Loyola還研究了細(xì)胞對于這一現(xiàn)象的反應(yīng)：細(xì)胞會(huì)將這些蛋白質(zhì)沉積以及膜泡聚集在一起進(jìn)行清除，但蛋白質(zhì)具有較強(qiáng)的耐受性。
Flavin認(rèn)為，他們的研究所發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)破壞細(xì)胞的方式在三種疾病中十分相似，這是十分令人意外的，此外，Campbell還認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)需要后續(xù)的研究加以證實(shí)。
2. 新開發(fā)的DNA疫苗能夠有效預(yù)防阿茲海默癥的發(fā)生
最近一項(xiàng)研究成功地設(shè)計(jì)出了用于皮下注射的靶向阿茲海默癥的DNA疫苗。該疫苗能夠引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生針對阿茲海默癥毒性蛋白的特異性抗體。
這一由Peter O'Donnell Jr.腦研究所的科學(xué)家們做出的研究成果在動(dòng)物水平證明了含有beta淀粉樣蛋白的編碼DNA的疫苗能夠引發(fā)良好的免疫反應(yīng)，而且該疫苗對于臨床使用具有一定的安全性。
該研究的共同作者，來自西南醫(yī)學(xué)中心阿茲海默癥的主任Rosenberg博士稱，此前的疫苗療法都以失敗告終，但這些嚴(yán)峻的事實(shí)并不妨礙最新這一研究的價(jià)值。他認(rèn)為我們還需要尋找最佳的接種方式以確保其安全性。畢竟十年前的一項(xiàng)相似的疫苗療法因?yàn)榻o藥方式不當(dāng)引發(fā)了嚴(yán)重的腦溢血癥狀，這值得慎重考慮。
3. 鍛煉可降低阿茲海默癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)
根據(jù)許多研究者們的說法，目前已經(jīng)有確鑿的證據(jù)表明體育鍛煉能夠降低患阿茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究者們還確認(rèn)了這一事實(shí)：有規(guī)律的體育鍛煉能夠提高患有阿茲海默癥患者的活動(dòng)能力。這些結(jié)論或許對于目前飽受癡呆癥直接或間接影響的人群有重要的意義。
'目前確實(shí)沒有針對阿茲海默癥的有效療法，而且目前對于該疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)需求十分強(qiáng)烈'，該研究的首席作者，來自UBC的Kathleen Martin Ginis教授說道：'通過對以往研究的匯總分析，我們一致認(rèn)為體育鍛煉是具有實(shí)際價(jià)值的一種控制阿茲海默癥以及其它類型疾病的有效手段'。
Martin Ginis與她的同事們對以往超過150項(xiàng)關(guān)于體育鍛煉與阿茲海默癥之間相關(guān)性的研究結(jié)果進(jìn)行了匯總分析，其中一些研究表明體育鍛煉確實(shí)能夠提高患者的生活質(zhì)量，其它一些研究則檢測了每個(gè)人的體育鍛煉強(qiáng)度與其患阿茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。
研究者們認(rèn)為，常規(guī)性的體育鍛煉能夠提高日?；顒?dòng)能力，對于患有阿茲海默癥的老年人來說還能夠提高其機(jī)動(dòng)性。此外，對于大眾來說，這一療法還能夠提高大眾的認(rèn)知能力以及平衡能力。另一方面，研究者們發(fā)現(xiàn)對于那些沒有診斷患有阿茲海默癥的老年人來說，經(jīng)常性的鍛煉會(huì)降低患病的風(fēng)險(xiǎn)。
'這項(xiàng)工作十分有意義'，Martin Ginis說道：'我們通過這一研究能夠說服大眾接受這一流行的觀點(diǎn)。最終使得老年人從體育鍛煉中獲益'。
阿茲海默癥是最常見的癡呆癥之一，主要癥狀是神經(jīng)嚴(yán)重退化導(dǎo)致的認(rèn)知能力損傷，活動(dòng)能力減弱，獨(dú)立性降低。據(jù)估計(jì)，2050年全球范圍內(nèi)患阿茲海默癥的人口數(shù)量將達(dá)到1.06億人。
目前世界上有超過20%的成年人面臨主觀性記憶損傷的困擾，即自我感覺記憶力受到了影響，但實(shí)際上并沒有記憶缺失的癥狀。如今，來自賓州州立大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)，對于一些老年人來說主觀性記憶損傷會(huì)導(dǎo)致阿茲海默癥的發(fā)生。
護(hù)理學(xué)系的助理教授Nikki Hill希望能夠搞清楚自我感覺記憶力缺陷、抑郁、焦慮以及活躍程度下降等癥狀是否會(huì)隨著時(shí)間推移導(dǎo)致真正記憶的缺失。此外，其他一些研究者們也希望能夠找到針對不同阿茲海默癥患者的個(gè)體化治療手段。
對于老年人來說，主觀性的記憶損傷伴隨著很多負(fù)面效應(yīng)，包括阿茲海默癥。但目前我們對主觀性記憶損傷以及記憶衰退之間的關(guān)系并不清楚。
'我們希望搞清楚為什么在老年人中自我感覺記憶力受損的人群往往真正記憶力衰退的風(fēng)險(xiǎn)要高'。自我感覺記憶力衰退會(huì)導(dǎo)致焦慮、抑郁以及社交活動(dòng)能力的下降，這會(huì)進(jìn)一步提高認(rèn)知障礙以及患阿茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。'我們做的每一次嘗試都會(huì)降低阿茲海默癥以及相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。通過一些手段找到阿茲海默癥發(fā)生與發(fā)展的相關(guān)因素對于診斷以及治療都有很多好處'。
研究者們將會(huì)對40000名年齡在55歲以上的志愿者進(jìn)行為期20年的追蹤調(diào)查。這些人中一部分稱自己存在記憶衰退的現(xiàn)象，其他一些人則沒有這一情況。這一項(xiàng)目將會(huì)給研究者們機(jī)會(huì)去比較不同地理區(qū)域的人們的相關(guān)形狀以及對其它一些因素，例如家庭病史、種族、宗教信仰、個(gè)體差異等等納入?yún)⒖肌?/p>
根據(jù)研究者們的說法，他們最終的目標(biāo)是開發(fā)出基于個(gè)體差異的干預(yù)療法。'如果我們能夠確定哪些人具有高危險(xiǎn)性以及其中的原因，那么就能夠提供有效的篩查以及治療的方案。阿茲海默癥是一類慢性的進(jìn)展性疾病，當(dāng)確診的時(shí)候往往疾病已經(jīng)進(jìn)展到了十分嚴(yán)重的地步，我們希望這一研究能夠及早地進(jìn)行干預(yù)延緩，從而阻斷這些癥狀的發(fā)生'。
5. Mol Psy：新技術(shù)可檢測阿茲海默癥患者腦部的tau蛋白的沉積與擴(kuò)散特征
DOI: 10.1038/MP.2017.108
在最近發(fā)表在《Molecular Psychiatry》雜志上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們檢測了阿茲海默癥患者在發(fā)病過程的不同階段大腦中tau蛋白沉積樣的擴(kuò)散特征。這一結(jié)果表明沉積斑塊的的大小以及其擴(kuò)散的速度具有明顯的個(gè)體差異性，而大腦中tau蛋白的水平與記憶損傷的嚴(yán)重程度之間也有明顯的相關(guān)性。
在阿茲海默癥發(fā)病的早期，大腦中已經(jīng)有了tau蛋白的沉積，該蛋白能夠?qū)Υ竽X的記憶產(chǎn)生負(fù)面的影響。因此，對于疫苗研究者來說它是一個(gè)十分有價(jià)值的靶點(diǎn)。在最近的這一研究中，來自Karolinska研究所神經(jīng)學(xué)系的Agneta Nordberg教授與她的博士生等人利用PET大腦呈現(xiàn)的手段檢測了tau蛋白沉積的情況以及淀粉樣斑塊在大腦中的存在特征。此外，他們還對大腦細(xì)胞的能量代謝情況進(jìn)行了檢測。綜上， 作者對這三種指標(biāo)在疾病發(fā)生的不同階段的變化情況進(jìn)行了分析。
'長久以來，研究者們都不遺余力地研究tau擴(kuò)散的特征，而我們則處于領(lǐng)先的地位'，Nordberg教授說道：'針對疾病發(fā)生過程的前17個(gè)月內(nèi)tau蛋白的擴(kuò)散特征，此前并沒有相關(guān)的研究。我們的結(jié)果能夠幫助提高人們對tau蛋白聚集的理解，以及能夠幫助進(jìn)一步提高tau疫苗的設(shè)計(jì)以及早期診斷的效率等等'。
該研究囊括了16名來自不同臨床機(jī)構(gòu)的阿茲海默癥患者，在17個(gè)月內(nèi)，這些患者被要求參加了一系列的神經(jīng)記憶測試以及大腦的PET掃描。雖然所有的參與者大腦內(nèi)部都存在大量的淀粉樣斑塊的沉積，但其大小與擴(kuò)散速率則具有明顯的個(gè)體差異。
'我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)了板塊的大小與記憶損傷之間的關(guān)系，這一現(xiàn)象能夠解釋為什么不同的患者記憶力的損傷嚴(yán)重程度各有不同。'
6. Neurology：基因突變加快阿茲海默癥患者的記憶缺失速率
根據(jù)最近發(fā)表在《Neurology》雜志上的一篇文章，一類基因的突變可能會(huì)加速有患阿茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的人群的記憶力以及思維能力下降的過程。這一基因的名字叫做BDNF Val66Met，或Met。
腦衍生親神經(jīng)因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)親和素的一種，它能夠幫助神經(jīng)細(xì)胞生長、分化以及存活。'我們發(fā)現(xiàn)在有患阿茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的患者人群中BDNF的突變型'Met'能夠加速記憶力以及思考能力的缺失'，該文章的作者，來自威斯康星麥迪遜分校的Ozioma Okonkwo博士說道：'由于這一基因的突變能夠在阿茲海默癥發(fā)病之前被檢測到，而這一段時(shí)期對于治療來說十分關(guān)鍵。因此該基因可以作為潛在的早期治療的靶點(diǎn)'。
在這一研究中，研究者們對1023名平均年齡為55歲的志愿者進(jìn)行了為期13年的追蹤觀測。這些人都有患阿茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)，但在觀測的初期身體還比較正常。研究者們對他們的記憶力以及思維能力做定期的評測，同時(shí)對其中140名志愿者的大腦中b-淀粉樣蛋白的水平進(jìn)行了成像檢測。
這些人中有32%存在Met突變型，而研究者們發(fā)現(xiàn)，相比于沒有突變的人群，這些突變型人群的記憶力以及思維能力下降的速率明顯較快。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)這些突變型的人群大腦中b-淀粉樣蛋白的水平明顯較高。
這項(xiàng)研究的長處在于它是最大的一項(xiàng)有關(guān)該基因突變對阿茲海默癥發(fā)病的影響的相關(guān)研究，而不足之處在于該研究的參與者幾乎都是白種人，而且對b-淀粉樣蛋白檢測的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。因此，研究者們認(rèn)為還需要進(jìn)一步的研究來確認(rèn)這一發(fā)現(xiàn)，并促進(jìn)醫(yī)生們開發(fā)針對性的治療方案。
7. Blood：血管系統(tǒng)變化可能會(huì)導(dǎo)致阿茲海默癥
隨著人口老齡化的趨勢不斷上升，阿茲海默癥的發(fā)病成為越來越重要的健康問題。最近，科學(xué)家們試圖利用各種手段清除患者大腦中造成疾病的斑塊，但是藥物的結(jié)果往往不盡如人意。
如今，來自洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家們利用一項(xiàng)最新的技術(shù)對阿茲海默癥發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了解。意想不到的是，他們發(fā)現(xiàn)了一種常見于血栓以及炎癥反應(yīng)中的血漿成分在一些患者體內(nèi)也檢查得到。
這并不是第一次將阿茲海默癥與心血管疾病聯(lián)系在了一起。'有大量證據(jù)表明鍛煉身體能夠幫助維持血管的健康以及血流的穩(wěn)定，同時(shí)也能夠有效避免阿茲海默癥的發(fā)生'，神經(jīng)生物學(xué)家Sidney Strickland說道：'另外，我們知道阿茲海默癥會(huì)影響血管系統(tǒng)，就像糖尿病那樣，提高人們血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)'。
如今我們?nèi)匀徊磺宄旱淖兓瘯?huì)對阿茲海默癥的發(fā)病有何種影響，最近發(fā)表在《Blood》雜志上的文章則提出了一種可能的線索，并對新藥的開發(fā)提供了新的可能。
文章指出，一種叫做Factor XII的血漿蛋白是造成血液凝固以及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵酶之一。次前研究表明這些酶促反應(yīng)會(huì)受到beta-淀粉樣蛋白的激活，而這一蛋白在阿茲海默癥患者的大腦中會(huì)形成粘稠的斑塊。
由于患有阿茲海默癥的患者并不總會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知問題，除非發(fā)展到疾病程度十分嚴(yán)重的地步。因此，我們難以確定在阿茲海默癥發(fā)病的早期大腦中究竟發(fā)生了什么變化。不過，最近一些研究找到了與發(fā)病有關(guān)的基因，研究者們因此能夠在患者產(chǎn)生癥狀之前就能夠進(jìn)行準(zhǔn)確地診斷。
'我們認(rèn)為，beta-淀粉樣蛋白對Factor XII的激活對于阿茲海默癥的發(fā)病具有重要影響。由于不能夠在人體進(jìn)行直接的試驗(yàn)，因此我們選擇建立小鼠的阿茲海默癥模型并觀察在Factor XII敲低之后會(huì)有哪些表型的變化'。
研究者們利用一種小分子阻斷Factor XII的表達(dá)。正常情況下，阿茲海默癥小鼠相比健康小鼠會(huì)有明顯嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，然而Factor XII敲低之后的阿茲海默癥小鼠則炎癥反應(yīng)程度有了明顯的降低。此外，行為學(xué)的研究也表明阿茲海默癥小鼠在Factor XII基因敲低之后其認(rèn)知能力有了明顯的提升：小鼠尋路的能力相比普通的發(fā)病小鼠有了很大的提高，盡管相比正常小鼠仍有缺陷。
這項(xiàng)研究指出了一種可能的引發(fā)阿茲海默癥的因子，盡管目前還如法確定能否用于新藥物的設(shè)計(jì)，畢竟阿茲海默癥多的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，也需要大量的研究才能夠確定其有效性。
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