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“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的開展,是以多組學(xué)大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),結(jié)合患者臨床醫(yī)療與健康數(shù)據(jù),實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷、個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療。如何有效集成、整合、分析不同來(lái)源、不同層次的多組學(xué)大數(shù)據(jù)，如何規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療大數(shù)據(jù)，使兩部分?jǐn)?shù)據(jù)能有機(jī)融合，是急需解決的科學(xué)問(wèn)題。近期，我們有幸采訪到中科院北京基因組研究所“百人計(jì)劃”研究員，方向東教授。

目前方教授主持負(fù)責(zé)的課題：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)處理和利用的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)體系建設(shè)正在開展。這是2016年國(guó)家啟動(dòng)的”精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專項(xiàng)三大數(shù)據(jù)項(xiàng)目之一，另外兩個(gè)項(xiàng)目：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)管理和共享技術(shù)平臺(tái)建設(shè)、疾病研究精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識(shí)庫(kù)構(gòu)建，分別由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和復(fù)旦大學(xué)牽頭承擔(dān)。三個(gè)項(xiàng)目同時(shí)啟動(dòng)，共同推進(jìn)我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)行業(yè)建設(shè)。

方教授：2003年以后，特別是人類基因組計(jì)劃完成以后，高通量組學(xué)技術(shù)開始快速發(fā)展。大規(guī)模測(cè)序成為可能，改變了原本做PCR、分子雜交等的一次只能研究一個(gè)基因的效率，實(shí)現(xiàn)了一次測(cè)序反應(yīng)可以同時(shí)獲得數(shù)十萬(wàn)至數(shù)十億條DNA片段上堿基信息，產(chǎn)生了大量的生命組學(xué)數(shù)據(jù)。

我最初學(xué)臨床醫(yī)學(xué)出身，2007年開始接觸到組學(xué)和大數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)它的研究思路與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)思維不同，后者通常先假設(shè)病因，通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證病因。而前者是通過(guò)測(cè)序來(lái)篩選變異，直接鎖定相關(guān)致病基因。

舉一個(gè)乳腺癌患者變異基因篩選的例子，找一組臨床正常人群（自然人），和一組乳腺癌患者，首先比較他們?cè)谝粋€(gè)群體中哪些是共性基因：正常人攜帶的遺傳標(biāo)準(zhǔn)是什么樣的，腫瘤患者的遺傳標(biāo)準(zhǔn)是什么樣的。再比較兩組的差異，比較得出在腫瘤患者中攜帶概率比較高的位點(diǎn)，這樣篩選出的變異信息可以進(jìn)一步判斷病因。

另外在非編碼區(qū)，我們說(shuō)的單核苷酸多態(tài)性的變化：一個(gè)堿基發(fā)生了改變，一個(gè)C（胞嘧啶）后來(lái)變成了A（腺嘌呤），它可能和得肺癌是相關(guān)的。在檢測(cè)時(shí)可以把這個(gè)位點(diǎn)檢測(cè)出來(lái)，但得出這個(gè)結(jié)論，需要大人群、大樣本的隊(duì)列研究。另外需要大數(shù)據(jù)分析：不是一段或幾個(gè)核苷酸的，而是一個(gè)人全部的30億個(gè)堿基。通過(guò)大數(shù)據(jù)分析，得出的結(jié)論，可以用于臨床上準(zhǔn)確診斷，作為早期防治的依據(jù)。

通過(guò)大數(shù)據(jù)分析，獲得臨床上以前不能準(zhǔn)確獲知的信息。得到相對(duì)準(zhǔn)確，反應(yīng)臨床治療效果，早期診斷的依據(jù)，這是大數(shù)據(jù)最主要的應(yīng)用方式。

在藥物研發(fā)方面，以前藥物研發(fā)周期很長(zhǎng)，投入經(jīng)費(fèi)多，因?yàn)橐粋€(gè)個(gè)試，現(xiàn)在通過(guò)用測(cè)序的方法可以檢測(cè)出藥物的細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，以及對(duì)細(xì)胞表型和功能的影響，進(jìn)而可以一次刪、篩選很多前體化合物。

大數(shù)據(jù)研究不是不做功能，生物學(xué)功能依然是科學(xué)問(wèn)題的重要導(dǎo)向。

方教授：這就是我提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)面臨“兩張皮”的問(wèn)題，這是一個(gè)非常嚴(yán)峻的局面。首先，臨床每天產(chǎn)生各種類型的醫(yī)療大數(shù)據(jù)：病歷、處方、生化檢測(cè)、影像報(bào)告等等，種類繁雜，而且很多是非結(jié)構(gòu)化的，不能形成系統(tǒng)化的電子信息。如何把非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，變成結(jié)構(gòu)化的電子化的信息，這是臨床做醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)重點(diǎn)要突破的瓶頸技術(shù)。所以現(xiàn)在要建立EMR電子健康檔案系統(tǒng)，通過(guò)模式識(shí)別和語(yǔ)義分析等手段將各種不同類型的媒體信息變成計(jì)算機(jī)可識(shí)別的信息，以便于后續(xù)與生命組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。

而生命組學(xué)數(shù)據(jù)指高通量方式產(chǎn)生的基因組，轉(zhuǎn)錄組，表觀組，蛋白組的各種組學(xué)大數(shù)據(jù)，這種數(shù)據(jù)絕大多數(shù)通過(guò)測(cè)序平臺(tái)獲取。做基礎(chǔ)科研的人，產(chǎn)生很多生命組學(xué)數(shù)據(jù)，這里面蘊(yùn)含和臨床表型的關(guān)聯(lián)信息，但還沒有標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，臨床醫(yī)生要么看不懂，要么沒辦法馬上應(yīng)用到臨床預(yù)防，診治環(huán)節(jié)。

另一方面我們寫了很多文章，又不能和臨床產(chǎn)生的生化指標(biāo)信息有效整合，變成新的治療方式或藥物。

這就是“兩張皮”，我們后面做的工作就是希望生命組學(xué)分析的時(shí)候不要空中樓閣、只是發(fā)表SCI論文，而是針對(duì)臨床上遇到的問(wèn)題，無(wú)論是預(yù)防還是治療，給他們提供更有意義、更有針對(duì)性的建議。

目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最需要做的事情，是將這兩張皮合到一起，使這兩部分?jǐn)?shù)據(jù)得以有效關(guān)聯(lián)和融合，這種現(xiàn)象可望在未來(lái)幾年盡快得到改善，要不然都是自說(shuō)自話。

方教授：我們舉例來(lái)說(shuō)明如何用生命組學(xué)的數(shù)據(jù)解讀臨床的問(wèn)題。一位患者，主訴：胸痛，有咳血。臨床檢測(cè)一系列病理指標(biāo)：影像學(xué)的照胸片、CT、做PET，痰培養(yǎng)，支氣管鏡等。同時(shí)給他做基因組測(cè)序。

人類將近2萬(wàn)的基因，其中檢測(cè)到表達(dá)有變化的可能有4～5000個(gè)，但并非都和咳血有關(guān)系，因?yàn)橛行┦菑膭?dòng)效應(yīng)。下面我們進(jìn)一步做生物信息學(xué)分析，簡(jiǎn)化來(lái)說(shuō)就是對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，標(biāo)化，降維，功能注釋，最終找到信號(hào)通路，同臨床關(guān)聯(lián)（前提是所有的臨床數(shù)據(jù)變成電子化的信息）。其中找到最主要的矛盾，30個(gè)基因，可能和咳血是相關(guān)的。

這里面有很多比較專業(yè)的概念，比如：數(shù)據(jù)的維度：是指基于同一個(gè)人的樣本，在不同層次上對(duì)其分析：DNA－基因水平、RNA－轉(zhuǎn)錄形成的產(chǎn)物、蛋白質(zhì)－翻譯后的產(chǎn)物進(jìn)行分析，產(chǎn)生多維的數(shù)據(jù)。大方向上來(lái)說(shuō)就是：基因組，轉(zhuǎn)錄組，表觀組，這幾個(gè)層面的分析。

不同的維度，同一個(gè)樣本，會(huì)產(chǎn)生多種數(shù)據(jù)。所以第一步要把數(shù)據(jù)綜合在一起進(jìn)行分類，不同的數(shù)據(jù)有不同的標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)多組學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)標(biāo)化，仿真模擬的手段來(lái)篩選到最佳的靶點(diǎn)，這是最主要的。

圖片來(lái)源于方向東教授文章（遺傳, 2015; 37(7): 655-663）

降維：樣本的屬性很多，維度很高。我們通過(guò)數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，通過(guò)聚類和功能注釋的方式，將基因的突變、表達(dá)的變化、表觀修飾變化等轉(zhuǎn)化成疾病亞型等信息。如下圖：通過(guò)兩步降維，最初的五萬(wàn)多個(gè)變量，變成了37個(gè)，就比較集中。

 圖片來(lái)源于參考文獻(xiàn)（Cell Reports 2013; 4(3): 542-553）

同臨床信息的關(guān)聯(lián)：組學(xué)數(shù)據(jù)同臨床信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)，前提是把所有這些臨床數(shù)據(jù)變成電子化信息。然后從醫(yī)療健康領(lǐng)域把主題詞提出來(lái)，通過(guò)主題詞關(guān)聯(lián)，或通過(guò)個(gè)體關(guān)聯(lián)，或通過(guò)過(guò)程關(guān)聯(lián)（醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)匹配）幾種方式進(jìn)行關(guān)聯(lián)，這是臨床信息研究幾個(gè)主要過(guò)程。接下來(lái)臨床信息也要建模：分層建模（復(fù)雜信息建模的主要方法），再同組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配關(guān)聯(lián)。

方教授：大數(shù)據(jù)行業(yè)的建設(shè)，在基礎(chǔ)研究方面，需要盡快建立符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需求的大型隊(duì)列、中國(guó)人遺傳特征等大數(shù)據(jù)，特定疾病的大數(shù)據(jù)等等；臨床上，建立臨床信息規(guī)范化的電子病歷。其次，數(shù)據(jù)必須真實(shí)可靠，因?yàn)椴豢煽康臄?shù)據(jù)無(wú)法支撐研究甚至誤導(dǎo)研究結(jié)果。

現(xiàn)在急需解決的是數(shù)據(jù)的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。健康大數(shù)據(jù)另外還有兩大瓶頸：隱私的問(wèn)題、信息安全的問(wèn)題，這是健康大數(shù)據(jù)工作兩大倫理和法律層面的問(wèn)題，需要政策層面給予支持和優(yōu)化，建立完善的法律法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)。

以上就是我們思考的需要改進(jìn)的問(wèn)題，希望我們這幾年能努力推動(dòng)。

后記：在方教授的辦公室，看到北京基因組所主編的《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)》國(guó)家出版工程系列圖書的兩本分冊(cè)《基因組學(xué)》和《轉(zhuǎn)錄組學(xué)》，將作為提供給臨床科研工作者的參考教科書。正如方教授所說(shuō)：“先把專業(yè)和團(tuán)體的標(biāo)準(zhǔn)建立起來(lái)，下一步推進(jìn)醫(yī)療衛(wèi)生的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，最終包括測(cè)序、如何挖掘數(shù)據(jù)規(guī)范，建立國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。這樣大家的工作就有了客觀的依據(jù)，就按照標(biāo)準(zhǔn)來(lái)做?！毕嘈磐ㄟ^(guò)行業(yè)規(guī)范的建設(shè)，通過(guò)政府，企業(yè)和金融機(jī)構(gòu)的積極參與，適合我國(guó)國(guó)情的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系能很快進(jìn)入具體實(shí)施階段。

END