隨著人們生活方式的改變和社會人口老齡化的加劇，糖尿病正成為一個全球范圍內(nèi)的慢性流行性疾病。為提高基層醫(yī)生對糖尿病微血管病變的診療水平，改善糖尿病患者預后，中國微循環(huán)學會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會基層衛(wèi)生分會基層糖尿病學部、江蘇省基層內(nèi)分泌特色科室孵化聯(lián)盟組織專家，在2020年版《基層糖尿病微血管病變篩查與防治專家共識》的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新進展進行更新、修訂，形成本共識。本文僅從共識中節(jié)選了部分內(nèi)容供大家參考。
Part 4
4.1 危險因素綜合管理
不良的生活方式（吸煙、飲酒等）、高血糖、高血壓、高血脂等危險因素與糖尿病微血管病變的發(fā)生相關(guān)。危險因素的綜合管理原則包括糾正不良的生活方式，高血糖、高血壓及血脂異常的管理[24]。近年來發(fā)現(xiàn)，高尿酸、高血漿纖維蛋白原、高同型半胱氨酸等也是糖尿病微血管病變的潛在危險因素，值得關(guān)注。
4.1.1?生活方式改善
良好的生活方式是高血糖等危險因素管理的基石。應遵循合理膳食、控制體重、適量運動、限鹽、控煙、限酒、心理平衡的健康生活方式。
4.1.2?血糖控制
最新的美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）/歐洲糖尿病研究協(xié)會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）立場聲明指出，降糖功效和耐受性、安全性應是選擇降糖藥物的首要因素，而患者的喜好、降糖目標、合并癥、聯(lián)合用藥、不良反應和花費是其次需要考慮的重要因素。目前常用的降糖藥物主要有雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類衍生物、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA）、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium glucose cotr---ansp-or-ter 2，SGLT-2）抑制劑、胰島素及其類似物等9大類的多個品種。本共識主要推薦此9大類降糖藥物在糖尿病微血管病變的相關(guān)作用。
（1）二甲雙胍：
二甲雙胍是T2DM患者的基礎(chǔ)用藥，該類藥物主要通過抑制肝臟葡萄糖的輸出、改善外周組織胰島素抵抗、抑制或延緩腸道吸收葡萄糖而降低血糖。在我國T2DM患者中開展的臨床研究顯示，二甲雙胍可使糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）下降0.7%～1.0%[24,25]。雙胍類藥物可餐前即刻服用，若有胃腸道不適可在餐中或餐后服用，其主要不良反應為胃腸道反應。
UKPDS10研究表明，二甲雙胍強化治療可以降低25%的微血管病變（玻璃體積血、需要光凝治療的視網(wǎng)膜病變、腎衰竭）風險[26]。新近研究證實長期應用二甲雙胍者終末期腎病的進展風險降低33%（HR＝0.67，95%CI：0.58～0.77）[27]。雙胍類藥物禁用于腎功能不全[血肌酐水平男性＞132.6 μmol/L（1.5 mg/dl）、女性＞123.8 μmol/L（1.4 mg/dl）或eGFR＜45 ml/（min·1.73m2）]、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。造影檢查如使用碘化對比劑時，應暫時停用二甲雙胍。
（2）磺酰脲類：
磺酰脲類藥物屬于胰島素促泌劑，主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。這類藥物可使HbA1c降低1.0%～1.5%[28]?；酋ｋ孱愃幬镌诓颓胺茫渲饕涣挤磻獮榈脱?。
UKPDS、ADVANCE、ORIGIN研究結(jié)果顯示，通過磺酰脲類藥物強化血糖控制可顯著降低微血管病變的發(fā)生風險[26,29,30]。目前經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準上市的磺酰脲類藥物主要為第二代藥物（格列本脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮）和第三代藥物（格列美脲）。其中格列齊特能降低血小板聚集和黏附力，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平，對糖尿病微血管病變有防治作用[31-33]。格列喹酮具有良好的降糖效果，安全性高，低血糖發(fā)生率低，大部分代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道系統(tǒng)從糞便排泄，平均僅有5%在尿液中以代謝產(chǎn)物存在，故對腎臟影響較小，適合糖尿病腎病伴輕、中度腎功能不全患者。另外，格列喹酮可減少尿蛋白排泄，從而降低尿蛋白水平[34]。迄今為止的證據(jù)表明，降低血糖有益于減少微血管事件，并無證據(jù)表明磺酰脲類藥物優(yōu)于其他藥物，但考慮其價格優(yōu)勢，在基層仍被廣泛應用。
（3）噻唑烷二酮類衍生物：
噻唑烷二酮類衍生物被稱為胰島素增敏劑。主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，從而促進脂肪組織儲存游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA），降低血漿FFA濃度，減少肝臟內(nèi)FFA蓄積，增強骨骼肌和肝臟的胰島素敏感性[35]。這類藥物可使HbA1c下降0.7%～1.0%[36-38]，其主要不良反應為體重增加和水腫。
目前經(jīng)NMPA批準上市的噻唑烷二酮類衍生物主要有吡格列酮和羅格列酮。有研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物對腎臟有保護作用，可應用于糖尿病腎病患者，無需調(diào)整劑量[39]。例如，吡格列酮可降低糖尿病患者血肌酐水平和尿白蛋白排泄率[40]，從而延緩糖尿病腎病的進展。在eGFR＜60 ml/（min·1.73m2）時，需密切注意水鈉潴留情況[41]。PROactive研究表明動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardi-ov-ascular disease，ASCVD）患者使用吡格列酮可有效降低心血管疾病發(fā)生風險。然而，吡格列酮應用于心力衰竭或心力衰竭高危患者時應謹慎[42,43]。
（4）格列奈類：
格列奈類藥物為非磺酰脲類胰島素促泌劑，此類藥物主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖，可將HbA1c降低0.5%～ 1.5%[44]。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨使用或與其他降糖藥物聯(lián)合應用（不推薦與磺酰脲類藥物聯(lián)合應用）。格列奈類藥物的常見不良反應為低血糖和體重增加，但低血糖的風險和程度較磺酰脲類藥物輕。
目前經(jīng)NMPA批準上市的格列奈類藥物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。格列奈類藥物可以在腎功能不全患者中使用[45]。一項多中心研究提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功能損傷）低血糖發(fā)生率均低于2%，且瑞格列奈治療期間低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無關(guān)。因此，瑞格列奈應用于慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）3、4期或腎移植、透析患者，均無需調(diào)整劑量。有觀點認為那格列奈應用于腎功能不全的糖尿病患者時無需調(diào)整劑量，但ADA仍建議CKD 4期患者應從每次餐前60 mg開始服用[46]。
（5）α-葡萄糖苷酶抑制劑：
α-葡萄糖苷酶抑制劑是以控制餐后高血糖為主的常用降糖藥物。主要藥理作用是通過競爭性地抑制α-葡萄糖苷酶的活性，延緩食物中淀粉類多糖分解為單糖的過程，繼而延緩或減少葡萄糖的吸收，最終降低餐后血糖的峰值，達到控制糖尿病高血糖的目的。這類藥物可使HbA1c下降0.5%～1.0%[47]。其主要不良反應為胃腸道反應。
經(jīng)NMPA批準上市的α-葡萄糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等。長期口服阿卡波糖對糖尿病腎病未見明顯影響。米格列醇還能降低糖尿病患者的尿微量白蛋白排泄率，對早期糖尿病腎病患者具有一定的保護作用[48]。但阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇均不適用于嚴重腎功能損害患者。
（6）GLP-1 RA：
GLP-1 RA屬于腸促胰素類藥物，其以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量[49-51]。該類藥物可使HbA1c下降0.5%～1.5%。主要不良反應為胃腸道反應。
目前國內(nèi)上市的GLP-1 RA有艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、貝那魯肽、洛塞那肽和度拉糖肽[52-56]，均需皮下注射。對于合并糖尿病腎病的T2DM患者，當eGFR≥30 ml/（min·1.73m2），尿ACR＞30 mg/g（尤其是＞300 mg/g）時，對心血管事件發(fā)生風險增加的患者，使用GLP-1 RA可延緩腎臟病的進展和/或降低心血管事件發(fā)生風險[57]。最新公布的REWIND研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，度拉糖肽組患者微血管復合終點發(fā)生風險下降13%，亞組分析腎臟復合終點（新發(fā)大量蛋白尿、eGFR持續(xù)降低≥30%、慢性腎臟替代治療）發(fā)生風險下降15%，其中新發(fā)大量蛋白尿發(fā)生風險降低23%[58]。ELIXA研究證實利司那肽可減少合并大量白蛋白尿T2DM患者的蛋白尿，并使新發(fā)蛋白尿的風險降低19%（P＝0.040）[59]。LEADER研究顯示利拉魯肽可使腎臟終點事件發(fā)生風險下降22%，對蛋白尿改善明顯，尤其對于eGFR 30～59 ml/（min·1.73m2）的患者腎臟獲益明顯[60]。SUSTAIN-6研究提示司美格魯肽使腎臟復合終點事件發(fā)生風險下降36%[61]。
（7）DPP-4抑制劑：
DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4的活性，提高體內(nèi)活性胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽濃度，發(fā)揮葡萄糖依賴的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素作用。該類藥物可使HbA1c下降0.4%～0.9%。常見不良反應有咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，但其低血糖的發(fā)生率較磺酰脲類藥物低。
目前經(jīng)NMPA批準上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和維格列汀，均為口服制劑。臨床研究顯示，西格列汀可以減少糖尿病患者尿白蛋白的排泄[62]；沙格列汀可以降低尿微量白蛋白[63]；阿格列汀可降低尿ACR[64]。深入研究發(fā)現(xiàn)，無論葡萄糖濃度如何，DPP-4抑制劑均可以改善腎臟炎性標志物和減少蛋白尿的排泄[65,66]。DPP-4抑制劑可通過GLP-1依賴和非依賴兩種途徑發(fā)揮腎臟保護作用，減輕腎損傷[66,67]。
臨床研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可以改善T2DM患者慢性足部潰瘍的創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成[68,69]，還可增加GLP-1水平以促進血管再生和傷口愈合[70]。此外，與磺酰脲類藥物相比，維格列汀治療組患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生率低[71]。
（8）SGLT-2抑制劑：
SGLT-2主要分布在腎小管上皮細胞管腔側(cè)，負責腎小管中90%的葡萄糖重吸收。SGLT-2抑制劑抑制了葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血液循環(huán)中葡萄糖水平的目的[72,73]，這類藥物可使HbA1c降低0.5%～1.0%。SGLT-2抑制劑的常見不良反應為泌尿生殖道感染、糖尿病酮癥酸中毒等。
近年來，SGLT-2抑制劑進行了腎臟結(jié)局研究和/或心血管結(jié)局研究以驗證其腎臟及心血管安全性和臨床獲益。CREDENCE研究結(jié)果顯示，對T2DM合并具有蛋白尿的CKD[eGFR 30～90 ml/（min·1.73m2）]患者，卡格列凈使腎臟主要終點事件發(fā)生風險降低30%（P＝0.000 01），有效降低尿白蛋白達32%[74]。此外，在EMPA-REG OUTCOMES[43,75]、CANVAS Program[44]、DECLARE-TIMI 58[76]等CVOT研究中，即便在給予完善的標準治療（包括但不限于腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑）的基礎(chǔ)上，SGLT-2抑制劑仍對T2DM患者具有極其顯著的腎臟保護作用。
（9）胰島素及其類似物：
胰島素治療是控制高血糖的重要手段。根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)的不同，胰島素可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。根據(jù)作用特點的差異，胰島素又可分為超短效胰島素類似物、常規(guī)（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物、預混胰島素和預混胰島素類似物。胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的效能相似，但胰島素類似物在低血糖發(fā)生風險方面優(yōu)于人胰島素。當腎功能下降，口服降糖藥使用受限，并且血糖控制不佳時，建議盡早開始胰島素治療?；A(chǔ)胰島素起始劑量為0.1～0.3 U/（kg·d），超重/肥胖患者可從0.3 U/（kg·d）起始。Beyond Ⅶ研究首次在超重/肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2）的T2DM患者中證實，與標準劑量相比，甘精胰島素直接足量（0.3 U/kg）起始方案不會增加低血糖發(fā)生風險，而且可縮短血糖達標時間、減少劑量調(diào)整次數(shù)，有利于血糖盡早達標[77]。
有研究顯示，及時開始胰島素治療可以延緩糖尿病患者DR的進展[78]。ORIGIN研究亦顯示，甘精胰島素可延緩糖尿病患者糖尿病腎病和微量白蛋白尿的進展[79]?；鶎俞t(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)在使用胰島素時可優(yōu)先考慮使用方便、低血糖風險小的胰島素產(chǎn)品，如甘精胰島素和德谷胰島素等。
4.1.3?血壓控制
高血壓與糖尿病常相伴而行，糖尿病患者高血壓的患病率（40%～80%）為非糖尿病人群的2倍。多項研究表明，降壓治療可有效降低糖尿病患者心血管事件、心力衰竭和微血管病變的發(fā)生風險[80,81]。
（1）血壓監(jiān)測：
T2DM患者每次隨訪時均應測量血壓，強調(diào)家庭自測血壓和24 h動態(tài)血壓監(jiān)測的重要性，通過監(jiān)測排除白大衣高血壓、發(fā)現(xiàn)隱蔽性高血壓、單純夜間高血壓，評估治療效果，指導降壓方案的調(diào)整，提高患者治療依從性。
（2）降壓目標值：
糖尿病合并高血壓的患者血壓控制目標值尚存爭議。一般糖尿病合并高血壓者降壓目標應＜130/80 mmHg；老年或伴嚴重冠心病的糖尿病患者，血壓控制目標為＜140/90 mmHg[24]。
（3）啟動降壓藥物治療的時機：
當收縮壓在130～139 mmHg或舒張壓在80～89 mmHg水平時，推薦非藥物治療至少3個月以上，如果血壓仍不能達標，應開始藥物治療；伴微量白蛋白尿的患者應立即開始藥物治療。收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg的患者，應在非藥物治療基礎(chǔ)上立即開始藥物治療。
（4）降壓治療：
包括生活方式干預和藥物治療。戒煙、限酒（每日酒精攝入量男性不應超過25 g，女性不應超過15 g）、減重（體質(zhì)指數(shù)＜24 kg/m2；腰圍：男性＜90 cm，女性＜85 cm）、限鹽（氯化鈉≤6 g/d）、優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu)、多吃蔬菜、減少脂類食物攝入、加強體力活動（每周4～7次，每次持續(xù)30～60 min）、緩解心理壓力。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、利尿劑和β受體阻滯劑均可作為初始和維持用藥（藥物使用說明見附錄4）。ONTARGET、IDNT、IRMA-2、RENNAL、Lozano和DETAIL研究均證實ACEI/ARB可降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿和微量白蛋白尿水平，因此，糖尿病合并高血壓，尤其是合并腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿時首選ACEI或ARB，并推薦使用最大耐受劑量。降壓藥物選擇時應綜合考慮療效、心腎保護作用、安全性和依從性以及代謝的影響等因素，對于特殊情況應選擇針對性的個體化藥物治療。
降壓治療的獲益主要與血壓控制本身相關(guān)，對診室收縮壓≥160 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg、高于目標血壓20/10 mmHg和/或伴有多種危險因素、靶器官損害或臨床疾病的高危人群應初始2種降壓藥物聯(lián)合治療，包括自由聯(lián)合或單片固定復方制劑，聯(lián)合用藥推薦以ACEI或ARB聯(lián)合噻嗪類利尿劑或CCB（附錄4）。與隨機組方的降壓聯(lián)合治療相比，固定復方制劑的優(yōu)點是使用方便，可改善治療的依從性及療效，是聯(lián)合治療的新趨勢。需要注意的是，不推薦ACEI與ARB同時使用?？砂踩糜谌焉锱缘挠行Ы祲核幬锇谆喟汀⒗惵鍫柤伴L效硝苯地平。
4.1.4?血脂控制
我國T2DM具有血脂異常比例高、治療率低、達標率低的特點，這一現(xiàn)狀進一步增加了大血管與微血管病變風險，臨床應加強對T2DM患者的血脂管理。
（1）血脂檢測：
建議在確診T2DM的同時檢測空腹血脂譜，包括甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、LDL-C、載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）和載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]。對于血脂譜在正常范圍內(nèi)的患者，如果無其他心血管危險因素（男性≥40歲或絕經(jīng)期后女性、吸煙、肥胖和早發(fā)缺血性心血管疾病家族史等），在T2DM治療過程中每年至少進行1次血脂譜檢測；如果伴有多重心血管危險因素，則在診斷T2DM后每3個月檢測1次血脂譜。對于合并血脂譜異常的T2DM患者，則在起始生活方式干預和藥物治療，以及藥物劑量調(diào)整期間每1～3個月檢測1次血脂譜，此后建議每3～12個月檢測1次血脂譜[82]。
（2）血脂管理目標值：
T2DM合并ASCVD高?；颊哒{(diào)脂的主要目標為LDL-C＜2.6 mmol/L，次要目標為非HDL-C＜3.4 mmol/L，其他目標為TG＜1.7 mmol/L；極高危人群調(diào)脂的主要目標為LDL-C＜1.8 mmol/L，次要目標為非HDL-C＜2.6 mmol/L，其他目標為TG＜1.7 mmol/L。2019年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學會（European Atherosclerosis Society，EAS）血脂管理指南強調(diào)，在整個LDL-C水平范圍內(nèi)“越低越好”且無更低的閾值，至少降低至1.0 mmol/L（40 mg/dl）。對于高TG、糖尿病、肥胖或代謝綜合征患者、或低LDL-C水平的人群，ApoB可替代LDL-C作為篩查、診斷和管理的主要指標，且優(yōu)于非HDL-C[83]。
（3）T2DM患者的血脂治療策略：
包括生活方式干預和調(diào)脂藥物治療。
T2DM患者血脂管理均應以生活方式干預為基礎(chǔ)，并貫穿T2DM治療全程。調(diào)脂藥物聯(lián)合應用可能是血脂異常干預措施的趨勢，優(yōu)勢在于提高血脂控制達標率，同時降低藥物不良反應發(fā)生率。由于他汀類藥物作用確切、不良反應少、可降低總死亡率，聯(lián)合調(diào)脂方案多由他汀類藥物與另一種作用機制不同的調(diào)脂藥組成。T2DM合并血脂異常患者的調(diào)脂治療在血脂達標后，仍需長期維持治療。已有證據(jù)表明，長期調(diào)脂治療可為患者帶來更大的獲益。
他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石[84]。有文獻表明，他汀類藥物對微血管病變?nèi)缣悄虿∧I病、DR等有較好的保護作用，且不完全依賴于其降脂機制[85,86]，但具體內(nèi)容尚待進一步研究。對于絕大多數(shù)T2DM患者，中等強度他汀類藥物（使LDL-C水平降低30%～50%）治療即可使LDL-C達標。若出現(xiàn)他汀類藥物不耐受可換用另一種他汀類藥物、減少劑量或給藥頻次或加用非他汀類的降LDL-C藥物。經(jīng)他汀類藥物單藥治療后LDL-C仍不能達標時，也應聯(lián)合非他汀類調(diào)脂藥物。非他汀類調(diào)脂藥物包括膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein conv-ertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑、貝特類藥物及高純度魚油制劑等。除了改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂異常外，非諾貝特還可延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進展。FIELD研究顯示，盡管非諾貝特起初可逆性升高患者的血肌酐水平，但其可減少蛋白尿并延緩腎功能丟失，而且還能減少視網(wǎng)膜病變激光治療的需求[87]。ACCORD研究的脂質(zhì)亞組亦提示使用非諾貝特可延緩DR進展[88]。
但在老年患者、嚴重肝腎疾病、甲狀腺功能減退等特殊情況下，應慎用他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物，并嚴密監(jiān)測和隨訪，一旦出現(xiàn)異常及時停藥。常用調(diào)脂藥物使用說明見附錄5。
4.1.5?其他
研究表明，隨著血尿酸（serum uric acid，SUA）水平的升高，糖尿病微血管病變發(fā)生率升高，病情更嚴重[89,90]。SUA水平與DPN、糖尿病腎病病情嚴重程度呈正相關(guān)，是DPN和糖尿病腎病的獨立危險因素，并可作為預測DPN的重要指標[91]。血漿纖維蛋白原水平與糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病腎病發(fā)展至終末期腎病獨立相關(guān)，是糖尿病微血管并發(fā)癥的危險因素[92-95]。血同型半胱氨酸水平升高是糖尿病患者發(fā)生微血管病變的重要危險因素，可作為預測微血管并發(fā)癥的參考指標[96,97]，同時也是糖尿病神經(jīng)病變的獨立危險因素[98]。對于這些影響因素，更多的研究仍在進行中，但臨床上仍應引起注意。
4.2?糖尿病微血管病變治療（危險因素之外）
對于已合并DR、糖尿病腎病或DPN的糖尿病患者，延緩并發(fā)癥進展、及時給予針對性治療可最大限度地保護靶器官，減少失明、終末期腎病、糖尿病足等事件的發(fā)生。積極控制血糖、血壓、血脂仍是糖尿病治療的基礎(chǔ)[99]。改善微循環(huán)治療是針對糖尿病微血管病變重要的臨床治療方法，用藥應遵循“早期、個體化、合理聯(lián)合、重視安全”的原則[100]。
4.2.1?DR和DME
DR的治療是綜合性治療，包括全身治療和眼局部治療。全身治療指控制血糖、血壓等，是治療DR的基礎(chǔ)；眼局部治療主要采用全視網(wǎng)膜激光光凝、黃斑激光光凝、玻璃體腔注藥及玻璃體切割術(shù)。
根據(jù)DR分級不同和是否合并黃斑水腫，采用不同的治療方式或聯(lián)合治療[101]。
正常、輕度非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者應每年復查1次眼底，中度NPDR患者建議轉(zhuǎn)診至眼科并應每6～12個月復查1次。重度NPDR和增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者應考慮行全視網(wǎng)膜激光光凝治療，出現(xiàn)并發(fā)癥者可使用藥物治療，如出現(xiàn)眼底出血可用止血藥、出現(xiàn)玻璃體混濁可使用普羅碘銨等。激光治療的目的是降低視力進一步下降的危險。在一些嚴重的玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血、牽拉性黃斑脫離（尤其是新發(fā)生的）、合并牽拉性和/或孔源性視網(wǎng)膜脫離難以實施全視網(wǎng)膜光凝的患者，需要進行玻璃體切割術(shù)。
DR的任何階段均有可能合并黃斑水腫，黃斑水腫患者需轉(zhuǎn)診到眼科進行診治。未累及黃斑中心凹的DME可考慮黃斑激光光凝治療。研究顯示，累及黃斑中心凹的DME采用玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物治療在視力提升方面明顯優(yōu)于激光治療，抗VEGF藥物治療是累及黃斑中心凹伴有視力下降的DME的一線治療方案[102,103]。目前臨床上抗VEGF藥物包括融合蛋白類（康柏西普、阿柏西普）和單克隆抗體類（雷珠單抗）。DME患者應早期強化抗VEGF治療，后續(xù)治療應該根據(jù)視力和光學相干斷層成像結(jié)果制訂個體化方案。對于基線視力差的患者，選擇融合蛋白類抗VEGF藥物治療，可有效改善患者1年后視力和視網(wǎng)膜厚度。
此外，改善微循環(huán)治療可延緩DR進展。①羥苯磺酸鈣：可抗氧化應激和炎癥，維護視網(wǎng)膜屏障完整性，減輕或阻止視網(wǎng)膜微血管的滲漏，抑制新生血管生成[104]。臨床證據(jù)顯示其可改善早期DR，如微血管瘤、出血、硬性滲出，對中重度DR的效果等待進一步證實。②胰激肽原酶：可增加毛細血管血流量，激活纖溶酶，降低血液黏度，改善血液流變學，但需要高質(zhì)量的隨機對照研究進一步證實。
研究顯示芪明顆粒、復方丹參滴丸、銀杏葉片和復方血栓通膠囊等中藥對DR有輔助治療作用[105]。但中成藥的選用必須符合該藥物的中醫(yī)證型，應該規(guī)范使用。芪明顆粒、銀杏葉片可有效延緩DR發(fā)生、進展[106,107]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗顯示，復方丹參滴丸治療NPDR，高劑量組、中劑量組“顯著有效”和“有效”患者比例均顯著高于安慰劑組[108]。復方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR患者的臨床總有效率、視力、黃斑厚度、血管瘤體積和數(shù)量、出血斑點面積均顯著優(yōu)于對照組，且無不良反應[109,110]。
4.2.2?糖尿病腎病
糖尿病腎病患者需優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，對非透析依賴的糖尿病腎病患者，飲食管理建議每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g/kg[40]。戒煙，嚴格控制血壓、血糖、血脂、尿酸及纖維蛋白原水平。
腎功能不全患者可優(yōu)先選擇經(jīng)腎臟排泄較少的降糖藥物，如格列喹酮、利格列汀、瑞格列奈等，其受腎功能影響較小。糖尿病腎病 1～5期患者使用格列喹酮、利格列汀無需調(diào)整劑量，低血糖風險較低，因此安全性更高。
嚴重腎功能不全患者建議采用胰島素治療[111]，使用過程中應加強血糖監(jiān)測，及時調(diào)整胰島素用量。存在重癥或急性腎損傷時，服用二甲雙胍會導致乳酸酸中毒。
GLP-1 RA、SGLT-2抑制劑在糖尿病患者的臨床試驗中顯示出有延緩蛋白尿進展、降低進入終末期腎病風險的作用[61,63,112]。新近2項以腎臟結(jié)局為主要終點事件的臨床研究進一步證實了SGLT-2抑制劑的腎臟獲益。DAPA-CKD研究結(jié)果顯示，在ACEI/ARB等標準治療的基礎(chǔ)上，添加達格列凈的糖尿病或非糖尿病患者腎臟復合終點事件（eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎病、腎病死亡）較安慰劑組下降44%[113]；CREDENCE研究是首個降糖藥物的腎臟結(jié)局研究，與DAPA-CKD研究不同的是，該研究僅納入T2DM合并CKD患者，結(jié)果提示卡格列凈100 mg干預組較安慰劑組腎臟復合硬終點發(fā)生風險下降30%[74]。證據(jù)顯示eGFR≥30 ml/（min·1.73m2）的CKD患者均可從SGLT-2抑制劑治療中獲益，但目前的藥品說明書不推薦eGFR＜45 ml/（min·1.73m2）的患者使用SGLT-2抑制劑。有蛋白尿的患者降壓藥物首選ACEI/ARB[24,114]，在降低血壓的同時可有效減少蛋白尿。
此外，改善微循環(huán)藥物亦可能延緩糖尿病腎病進展，如胰激肽原酶、前列地爾、貝前列素鈉和己酮可可堿等。
對于eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）的糖尿病腎病患者應請腎臟?？漆t(yī)生治療；若eGFR＜15ml/（min·1.73m2），需考慮腎臟替代治療，如血液透析等。
同時也有文獻表明銀杏葉提取物[115]、丹參提取物[116]、黃芪制劑[117]、蟲草制劑等中藥制劑均可發(fā)揮一定的腎臟保護作用。薈萃分析提示銀杏達莫注射液治療糖尿病腎病有較好的療效[118]。研究顯示，銀杏葉提取物可顯著減少糖尿病腎病患者尿微量白蛋白，但對腎功能無顯著改善。丹參提取物丹參酮ⅡA磺酸鈉和渴絡欣膠囊可通過抑制糖尿病腎病患者氧化應激反應，進而改善患者24 h尿蛋白、尿蛋白排泄率、β2微球蛋白、血肌酐和血尿素氮等[119-122]，同時可調(diào)節(jié)糖、脂代謝。系統(tǒng)評價顯示，渴絡欣膠囊聯(lián)合ARB治療糖尿病腎病在減少尿蛋白、保護腎功能方面均優(yōu)于單用ARB[123]。亦有研究顯示，對于糖尿病腎病患者，蟲草制劑聯(lián)合血管緊張素受體阻滯劑在降低血肌酐水平方面優(yōu)于單獨用藥，并可延緩腎功能進展[124]。但總體上仍缺乏高質(zhì)量和大型研究數(shù)據(jù)支持。
4.2.3?DSPN
代謝控制是DSPN治療的基礎(chǔ)，針對病因的治療應包括控制血糖、血壓，調(diào)節(jié)血脂，戒煙，運動[125]。
高脂肪食物可導致糖尿病神經(jīng)病變，改善高脂肪飲食可減少神經(jīng)病變的發(fā)生[126-128]。1型糖尿病和神經(jīng)病變患者補充ω-3多不飽和脂肪酸12個月后，患者的角膜神經(jīng)纖維長度增加了29%[129]。
某些膳食補充劑也可能改善DSPN。例如，硫辛酸可以作為具有抗氧化特性的膳食補充劑[130]。SYDNEY研究顯示，硫辛酸膳食補充劑最佳劑量為600 mg/d[130]。
在生活方式干預上，運動是不可忽視的。研究表明，強化運動的生活方式干預4個月后，患者遠端小腿表皮神經(jīng)纖維密度的30 d再生率顯著增加[131]。一項為期4年的意大利跑步機研究表明，運動可以顯著提高糖尿病患者的運動能力和神經(jīng)傳導速度，運動組患者出現(xiàn)神經(jīng)病變的可能性大大低于對照組[132]。猶他大學的一項研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過1年的阻力運動和有氧運動干預，運動組DM患者遠端腿的表皮神經(jīng)纖維密度顯著增加[133]?？八_斯大學的一項研究表明，僅10周的有氧運動和阻力運動干預，T2DM神經(jīng)病變患者的HbA1c水平、神經(jīng)病性癥狀（密歇根州神經(jīng)病癥狀量表和疼痛水平）和皮膚活檢的表皮神經(jīng)纖維分支數(shù)均顯著改善[134]。
建議糖尿病患者定期進行體育鍛煉。但是，腎病患者應避免可能導致高血壓的運動。另外，由于潛在的糖尿病性足潰瘍風險，對于已診斷糖尿病神經(jīng)病變和足部較敏感的患者，應謹慎進行負重運動。同時，應注意藥物的某些不良反應（如疲勞、失衡或胃腸道不適）可能會導致患者參與體育鍛煉的能力降低。
在基礎(chǔ)血糖控制方面，需要注意的是，在應用一線降糖藥物二甲雙胍之前，需明確患者有無維生素B12缺乏癥，已有較多證據(jù)表明二甲雙胍可能導致維生素B12缺乏和神經(jīng)病[135-139]。而西格列汀除可控制血糖之外，還可用于治療周圍神經(jīng)病變[140-143]。
此外，通過抗氧化應激、改善微循環(huán)以及營養(yǎng)神經(jīng)等方式，可以在一定程度上改善神經(jīng)病變的癥狀。
（1）α-硫辛酸可以通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，提高神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護血管內(nèi)皮功能。
（2）前列地爾、貝前列素鈉可以通過擴張血管，改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細胞的血氧供應，從而有效改善糖尿病神經(jīng)病變患者的臨床癥狀，類似藥物還有己酮可可堿、胰激肽原酶、巴曲酶、CCB及活血化瘀類中藥等。
（3）依帕司他作為醛糖還原酶抑制劑，可以抑制葡萄糖向山梨醇的轉(zhuǎn)化，進而改善神經(jīng)病變癥狀。
（4）甲鈷胺作為維生素B12的活性制劑，可以修復并營養(yǎng)神經(jīng)，明顯改善DPN的臨床癥狀、體征和神經(jīng)傳導速度。
（5）鹽酸乙酰左卡尼汀可通過糾正多種代謝異常、修復受損神經(jīng)、減輕痛覺過敏等多種機制治療DPN。
疼痛是DSPN的主要癥狀，鎮(zhèn)痛是DSPN治療的重要環(huán)節(jié)。目前推薦用于DSPN鎮(zhèn)痛治療的有抗抑郁藥（阿米替林、度洛西汀）、抗驚厥藥物（普瑞巴林、加巴噴?。⑵愭?zhèn)痛藥（曲馬多）。
臨床研究顯示木丹顆?？筛纳艱SPN患者麻木、針刺感、灼熱、感覺減退等臨床癥狀和神經(jīng)傳導速度[144]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，與單純應用西藥治療相比，西藥聯(lián)合木丹顆粒能夠提高DSPN患者的臨床有效率，且可改善神經(jīng)傳導速度[145]。
4.2.4?糖尿病足
糖尿病足的病理生理機制通常包括DPN、周圍血管病變及合并感染。糖尿病病程長、吸煙、視力障礙、糖脂代謝紊亂、DPN、周圍動脈病變、足部畸形、足潰瘍病史、截肢史等均是發(fā)生糖尿病足的主要危險因素。微血管內(nèi)皮的炎性反應、基底膜增厚和透明樣變、小動脈基底膜增厚以及毛細血管壁彈性降低等導致糖尿病足患者嚴重的微循環(huán)障礙。
通過早期篩查和干預糖尿病足的危險因素，治療周圍血管病變和神經(jīng)病變能有效降低糖尿病足的患病率和復發(fā)率。治療糖尿病周圍血管病變的藥物包括：舒張血管藥物，如前列腺素類藥物、西洛他唑、沙格雷酯、己酮可可堿等；抗血小板/抗凝藥物，如阿司匹林、氯吡格雷等。針對DPN的治療藥物包括使用甲鈷胺、神經(jīng)生長因子、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷脂和亞麻酸等修復神經(jīng)，硫辛酸抗氧化應激，貝前列素鈉等改善微循環(huán)等。具體推薦治療方法請參閱《糖尿病足基層篩查與防治專家共識》[146]。
4.2.5?DMED
DMED主要由糖尿病引起的高糖毒性及其相關(guān)血管、神經(jīng)及內(nèi)分泌病變，加之社會和心理等因素共同作用起病，同時肥胖、高血壓、血脂異常、吸煙、飲酒等因素也參與了DMED的發(fā)生、發(fā)展。DMED是嚴重影響糖尿病患者身體健康和生活質(zhì)量的常見并發(fā)癥，也是心血管并發(fā)癥的預測因子。目前，DMED的治療主要包括以下幾個方面。
（1）基礎(chǔ)治療：
在控制血糖的基礎(chǔ)上采取綜合治療措施，包括改善生活方式，控制心血管疾病危險因素；積極治療糖尿病并發(fā)癥和伴發(fā)疾病。對有心理因素者，應進行心理分析、心理治療、性行為訓練、性教育等。
（2）改善微循環(huán)：
胰激肽原酶、前列地爾、己酮可可堿及活血化瘀類中藥等可用于改善海綿體微循環(huán)和勃起功能；前列地爾聯(lián)合胰激肽原酶治療有利于擴張血管和改善微循環(huán)，增加陰莖的充血和神經(jīng)敏感性，緩解ED[147]。
（3）一線治療：
磷酸二酯酶5抑制劑是DMED治療的一線藥物，通過增加陰莖海綿體平滑肌內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷濃度，松弛平滑肌，增加動脈擴張，改善陰莖勃起障礙。包括西地那非、他達拉非、伐地那非、阿伐那非。
（4）二線治療：
尿道內(nèi)應用前列地爾，但長期治療的依從性較差（30%）。海綿體內(nèi)注射前列地爾5～40 μg，有效率約為70%，并發(fā)癥包括陰莖疼痛、勃起持續(xù)時間延長（5%）及海綿體纖維化（2%）。前列地爾、罌粟堿、酚妥拉明聯(lián)合注射可增加療效至90%，罌粟堿（與劑量有關(guān)）使用后陰莖海綿體纖維化的發(fā)生更為常見（5%～10%）。真空勃起裝置治療的有效率高達90%，患者滿意率為27%～94%。低能量體外沖擊波療法可改善輕度ED患者的國際勃起功能問卷5（international index of erectile function 5，IIEF-5）評分。
（5）三線治療：
陰莖假體植入可用于藥物治療無效的患者，滿意率達92%～100%，性伴侶滿意率為91%～95%。其并發(fā)癥是機械故障和感染。
糖尿病微血管病變治療的推薦意見見表2。
附錄
附錄1：篩查項目與隨訪頻率推薦見表1。
附錄2 ：糖尿病微血管病變篩查與防治雙向轉(zhuǎn)診流程見圖1，具體并發(fā)癥篩查與防治雙向轉(zhuǎn)診流程見圖2～圖4。
參考文獻
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