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——瑞格列奈餐后血糖管理與心血管保護(hù)的機(jī)制與循證

董吁鋼    中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

　　2013年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）《糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南》^[1]明確指出，心血管疾病進(jìn)程一直貫穿于糖尿病發(fā)生發(fā)展過程之中。除高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗是導(dǎo)致T2DM患者大血管病變的主要原因外，目前認(rèn)為血糖波動(dòng)也是大血管病變的重要危險(xiǎn)因素。

　　在流行病學(xué)方面，糖尿病控制與并發(fā)癥的流行病學(xué)（EDIC）研究^[2]發(fā)現(xiàn)，即使在相同的糖化血紅蛋白（HbA_1c）基礎(chǔ)上，T2DM患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也存在顯著差異；進(jìn)一步分析考慮這可能與血糖波動(dòng)程度有關(guān)，平均HbA_1c相同的患者，血糖波動(dòng)幅度可存在很大差異。Bouchi等^[3]研究發(fā)現(xiàn)，與血糖波動(dòng)幅度?。?/span>HbA_1c標(biāo)準(zhǔn)差<0.54%）者相比，血糖波動(dòng)幅度大（HbA_1c標(biāo)準(zhǔn)差≥0.54%）的T2DM患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

　　在機(jī)制方面，目前研究發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)可增加氧化應(yīng)激水平、引起血管內(nèi)皮功能異常、增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展等。Monnier等^[4]研究顯示，T2DM患者的血糖波動(dòng)與氧化應(yīng)激產(chǎn)物呈正相關(guān)。Ceriello等^[5]研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)可導(dǎo)致T2DM患者氧化應(yīng)激產(chǎn)物及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張（FMD）增加，提示血糖波動(dòng)可引起血管內(nèi)皮功能異常。Esposito等^[6]研究對(duì)T2DM患者隨訪發(fā)現(xiàn)，餐后血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈IMT呈強(qiáng)正相關(guān)（r=0.4，P=0.006）。另外，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，血糖波動(dòng)是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與斑塊穩(wěn)定性、斑塊壞死核心比例等相關(guān)^[7-9]。

　　因此，血糖波動(dòng)作為評(píng)價(jià)T2DM患者大血管病變的重要指標(biāo)之一，應(yīng)在臨床上受到高度關(guān)注。

　　除平均血糖外，血糖波動(dòng)也是T2DM患者的血糖控制目標(biāo)之一。血糖波動(dòng)受飲食、運(yùn)動(dòng)、情緒、藥物等多方面因素的影響?？刂蒲遣▌?dòng)的總體原則包括飲食、行為調(diào)節(jié)和選擇合適的降糖藥物。對(duì)T2DM患者，應(yīng)限制食物中碳水化合物的攝入，并結(jié)合進(jìn)行低/中強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)。低血糖和餐后高血糖均是造成血糖波動(dòng)的主要原因，選擇有效且安全的降糖藥物非常重要。合適的降糖藥物可有效控制血糖、減輕血糖波動(dòng)對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性損害、減少血管內(nèi)皮損傷相關(guān)氧化應(yīng)激產(chǎn)物產(chǎn)生以及減少低血糖等不良反應(yīng)。目前已有充分證據(jù)表明，餐后高血糖作為血糖波動(dòng)的一個(gè)重要因素，與心血管事件/死亡獨(dú)立相關(guān)^[10-12]?？刂撇秃蟾哐怯兄跍p少血糖波動(dòng)，為T2DM患者帶來更高的心血管安全性。

　　通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)可評(píng)估患者血糖波動(dòng)情況，常用指標(biāo)包括血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、日內(nèi)血糖極差（LAGE）、日內(nèi)血糖波動(dòng)次數(shù)（NGE）、早中晚三餐餐后血糖、餐后血糖波動(dòng)均值（MPPGE）和高血糖曲線下面積（AUC）等。國內(nèi)學(xué)者在口服藥療效欠佳的T2DM患者中比較了基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合瑞格列奈與聯(lián)合格列美脲在控制血糖波動(dòng)方面的效果，結(jié)果顯示基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合瑞格列奈較聯(lián)合格列美脲能顯著降低T2DM患者餐后血糖高峰，減少血糖波動(dòng)，MAGE、LAGE、SDBG、NGE、MPPGE等指標(biāo)均顯著降低（P值均<0.05）（圖1）^[16]。

圖1. 基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合瑞格列奈有效減少血糖波動(dòng)，顯著優(yōu)于聯(lián)合磺脲類

　　目前多項(xiàng)研究顯示，瑞格列奈具有潛在的心血管保護(hù)作用。一項(xiàng)丹麥研究以二甲雙胍為參照藥物對(duì)常用口服降糖藥的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，共入選107 806例T2DM患者，中位隨訪時(shí)間為3.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈不增加心血管疾病死亡率（HR=0.82，95%CI：0.64~1.04），提示瑞格列奈與二甲雙胍一樣具有較好的心血管保護(hù)作用^[17]。

　　究其機(jī)制，瑞格列奈可通過以下途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用。①減輕氧化應(yīng)激壓力：Manzella等研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈可顯著降低T2DM患者氧化應(yīng)激壓力指標(biāo)——血漿硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARS）水平，并顯著提高血漿抗氧化能力（TEAC）^[18]。②保護(hù)血管內(nèi)皮：Manzella等采用超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈血管反應(yīng)性試驗(yàn)來評(píng)估動(dòng)脈內(nèi)皮功能，結(jié)果表明，瑞格列奈可提高T2DM患者肱動(dòng)脈舒張功能并增加血流量，提示其具有血管內(nèi)皮保護(hù)功能^[18]。③延緩或逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈IMT：Esposito等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，以往未使用過口服降糖藥的T2DM患者應(yīng)用瑞格列奈治療1年后頸動(dòng)脈IMT較基線顯著下降，而對(duì)照組格列本脲無此作用，提示瑞格列奈可有效逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈IMT，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展 （圖2）。該研究還發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈可顯著降低外周血炎性標(biāo)志物（IL-6和CRP）水平，考慮到炎性因子是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要原因，推測(cè)其可能參與了瑞格列奈逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈IMT的作用機(jī)制^[19]。

圖2. 瑞格列奈顯著逆轉(zhuǎn)T2DM患者頸動(dòng)脈IMT

　　臨床醫(yī)生在治療T2DM患者時(shí)，除需關(guān)注血糖水平外，也應(yīng)高度重視血糖波動(dòng)的管理。餐后高血糖是造成血糖波動(dòng)幅度過大的主要原因，與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。心血管醫(yī)生面對(duì)的T2DM患者大多數(shù)均合并心血管疾病，尤其應(yīng)注意降糖藥物的心血管安全性問題。瑞格列奈重塑早相，有效降低餐后高血糖，減少血糖波動(dòng)，且具有潛在心血管保護(hù)作用，是心血管安全性較高的口服降糖藥選擇。

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