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1. 急性心肌梗死早期醛固酮受體阻滯不獲益

　　螺內(nèi)酯和依普利酮均被臨床研究證實(shí)了其在改善慢性心衰患者預(yù)后中的重要作用，而且在AMI時(shí)各大指南也建議盡早給予RAS抑制劑（如ACEI或ARB）干預(yù)以盡早和長(zhǎng)期獲益，但在AMI早期阻斷醛固酮受體是否獲益并不清楚。ALBATROSS研究就是基于這個(gè)背景設(shè)立的。該研究共納入1622例AMI發(fā)病72 h內(nèi)且無(wú)明顯心衰的患者（包括STEMI和NSTEMI），不論是否接受血運(yùn)重建治療，均隨機(jī)分組為對(duì)照組或醛固酮受體拮抗劑（MRA）治療（Soludactone靜脈注射200mg后繼以螺內(nèi)酯25 mg，qd）。
　　目前隨訪6個(gè)月的中期數(shù)據(jù)顯示，MRA治療組和對(duì)照組終點(diǎn)事件（全因死亡、幸存的心臟驟停、室速／室顫、心衰）發(fā)生率相似。然而，就死亡終點(diǎn)而言，在STEMI亞組MRA可減少死亡率，但NSTEMI患者并未獲益。

　　筆者注：ALBATROSS研究是MRA治療非心衰AMI患者最大規(guī)模的研究，也是評(píng)價(jià)AMI早期醛固酮受體阻滯是否獲益的大型臨床研究，具有積極意義。首先結(jié)果證實(shí)AMI早期的MRA治療方案至少是相對(duì)安全的。但值得注意的是，ALBATROSS研究預(yù)設(shè)的終點(diǎn)事件在組間比較并無(wú)差異，雖然亞組分析顯示STEMI組死亡率有所降低，但由于亞組分析通常會(huì)因?yàn)檫x擇偏倚等諸多影響因素存在，加之該研究并非專門設(shè)計(jì)用來(lái)評(píng)估STEMI患者，因此需要謹(jǐn)慎解釋MRA早期干預(yù)可降低STEMI患者死亡率這一發(fā)現(xiàn)?？傊?，ALBATROSS研究雖然給我們提供了其在無(wú)心衰的AMI患者早期干預(yù)安全性的重要信息，但MRA在AMI早期干預(yù)中并未給我們帶來(lái)更多驚喜，期待后續(xù)的研究給我們答案。

2. 新型醛固酮受體拮抗劑Finerenone的安全性良好，心血管保護(hù)作用優(yōu)于依普利酮

　　螺內(nèi)酯和依普利酮作為MRA的早期代表和新生代代表，它們均被證實(shí)在心衰現(xiàn)有的治療策略基礎(chǔ)上能進(jìn)一步改善預(yù)后（如RALES研究和EPHESUS-HF研究）。新型醛固酮受體拮抗劑Finerenone（BAY 94-8862）在藥理特性上其受體選擇性強(qiáng)于螺內(nèi)酯，受體親和力優(yōu)于依普利酮。但其療效和安全性是否優(yōu)于依普利酮尚不清楚。在ESC 2015公布的ARTS-HF研究則比較了它與依普利酮在治療心衰惡化、T2DM和／或CKD患者時(shí)的安全性和有效性。
　　結(jié)果顯示，與依普利酮組相比，F(xiàn)inerenone各組（除最低劑量）患者的終點(diǎn)事件（全因死亡、心血管相關(guān)入院或因慢性心衰惡化緊急就診）發(fā)生率均較低。且受試者對(duì)各劑量的Finerenone（2.5 mg～20 mg）均耐受，而Finerenone與依普利酮組治療相關(guān)緊急不良事件發(fā)生率相似。

　　筆者注：ARTS-HF研究首先告訴我們Finerenone的安全性不亞于依普利酮，其次它對(duì)降低本組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和住院率具有明顯的優(yōu)勢(shì)。該研究進(jìn)一步延續(xù)了RAAS阻滯對(duì)慢性心衰患者獲益的神奇，但值得注意的是該研究納入的人群是心衰惡化、T2DM和／或CKD患者，而對(duì)慢性心衰穩(wěn)定期、心衰早期、AMI早期、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）等患者Finerenone是否有別于其他的MRA，具有更多的優(yōu)勢(shì)，我們尚需要其他研究來(lái)進(jìn)一步回答以指導(dǎo)指南修正和指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

3. 生物可吸收心臟基質(zhì)的抗心肌重構(gòu)作用不明確

　　心肌重構(gòu)從本質(zhì)上講即是基質(zhì)重構(gòu)，改變基質(zhì)降解和合成的失衡被認(rèn)為是改變心肌重構(gòu)的有效途徑。研究者早先發(fā)現(xiàn)水藻中有一種被稱為BCM（Bioabsorbable Cardiac Matrix）的物質(zhì)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體前期試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)其有助于修復(fù)心肌損傷，預(yù)防心肌重構(gòu)，而且安全性良好。為此，PRESERVATION研究納入了303例大面積ST段抬高型心肌梗死患者，隨機(jī)分配到BCM組和對(duì)照組（生理鹽水）。主要終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)超聲心動(dòng)圖左心室舒張末容積指數(shù)（LVEDVI）較基線時(shí)的變化。次要終點(diǎn)包括KCCQ問(wèn)卷（The Kansas city cardiomyopathy questionnaire）、六分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）、NYHA功能分級(jí)、基線到發(fā)生心血管死亡或非致死性心衰事件或心血管病住院的時(shí)間等。

　　結(jié)果顯示，冠脈內(nèi)注射BCM與生理鹽水安慰劑相比對(duì)心臟重構(gòu)無(wú)顯著影響，兩組不良事件發(fā)生率也無(wú)顯著差異。

　　筆者注：BCM的前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試點(diǎn)試驗(yàn)均給我們莫大的鼓舞，但PRESERVATION研究最終卻為陰性結(jié)果。目前否定BCM預(yù)防心肌重構(gòu)無(wú)效還為之過(guò)早，該結(jié)果陰性的原因可能是選取大面積心?；颊?，其心肌重構(gòu)能力過(guò)于激烈和強(qiáng)大，有限的BCM尚不足以對(duì)抗心臟重構(gòu)?；蛘哒f(shuō)BCM的干預(yù)時(shí)間尚需要進(jìn)一步提前，要在暴風(fēng)雨來(lái)臨之前做好防護(hù)工作，這就像我們做細(xì)胞研究時(shí)需要使用治療因素進(jìn)行細(xì)胞預(yù)處理后再給于刺激因子以評(píng)價(jià)治療因素的療效一樣。提前BCM的干預(yù)時(shí)間或改變干預(yù)方式會(huì)給我們帶來(lái)希望也不是沒(méi)有可能。因此，還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)其他研究來(lái)確定最佳的BCM干預(yù)時(shí)機(jī)和合適的目標(biāo)干預(yù)人群。

4. DPP-4抑制劑的全面心血管安全性良好

　　DPP-4抑制劑的出現(xiàn)是近年來(lái)糖尿病治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展，其對(duì)糖尿病的療效已毋庸置疑。然而，糖尿病和心血管疾病像一對(duì)孿生兄弟一樣，繞不開(kāi)，評(píng)價(jià)降糖藥物的心血管作用是必不可少的工作。針對(duì)DDP-4對(duì)心血管疾病患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，先后進(jìn)行了SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究，SAVOR-TIMI 53明確回答了沙格列汀對(duì)T2DM伴明確的冠心病或多項(xiàng)冠心病危險(xiǎn)因素者的心血管總體安全性良好，但心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。而EXAMINE研究是評(píng)價(jià)阿格列汀對(duì)T2DM合并急性冠脈綜合征患者心血管結(jié)局的影響，該研究結(jié)果顯示，阿格列汀安全性良好，不會(huì)增加新診斷心衰風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)增加心衰患者再入院率。因此，對(duì)于高危的T2DM患者，使用該藥是安全的?！　≡贓SC 2015公布的TECOS研究是繼SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究后的第三項(xiàng)針對(duì)DDP-4抑制劑關(guān)于心血管疾病安全性的大型臨床研究。該研究納入了14,671名患T2DM和心血管疾病的患者，隨機(jī)分為西格列汀組和安慰劑對(duì)照組，兩組均給予常規(guī)治療，必要時(shí)加用其他降糖藥物以控制血糖。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不穩(wěn)定型心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)；次要終點(diǎn)包括首次發(fā)生死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)?！　∑骄S訪2.9年，研究結(jié)果顯示，西格列汀組與安慰劑組受試者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率沒(méi)有差異（11.4％與11.5％）。其中全因死亡率、心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛或心衰住院率等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。而且，進(jìn)一步將TECOS研究數(shù)據(jù)與SAVOR-TIMI53、EXAMINE的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果也顯示心衰風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著升高。

　　筆者注： U K P D S 的研究結(jié)果首次堅(jiān)定了國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)糖尿病患者強(qiáng)化降糖治療策略的信念。然而伴隨著ADVANCE、ACCORD與VADT三項(xiàng)專門針對(duì)強(qiáng)化降糖試驗(yàn)結(jié)果的公布，提示單純通過(guò)嚴(yán)格控制血糖可能難以有效降低T2DM患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，也就逐漸形成了以安全降糖和綜合管理為核心的糖尿病管理新模式。一種優(yōu)秀的降糖藥物不僅具要有可靠的降糖作用，還應(yīng)具有良好的心血管安全性。因此，后續(xù)研發(fā)的新的糖尿病藥物基本都是評(píng)價(jià)其心血管安全性，而對(duì)其強(qiáng)化降糖帶來(lái)的心血管獲益不再成為其主要內(nèi)容。TECOS研究標(biāo)志著西格列汀成為首個(gè)被大型隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證實(shí)具有全面心血管安全性的降糖藥物，它也正面有力地回答了DDP-4抑制劑的全面心血管安全性問(wèn)題。

1. 心肌梗死圍梗死區(qū)起搏對(duì)預(yù)防心室重構(gòu)和改善心功能無(wú)效

　　PRomPT研究擬證實(shí)，在首次心肌梗死患者采取圍梗死區(qū)域起搏是否能有效預(yù)防左心室重構(gòu)并改善心功能和臨床預(yù)后。該研究從27個(gè)國(guó)際中心共納入了126例新發(fā)的心肌梗死（心梗10天內(nèi)），且QRS寬度≤120 ms的患者。隨機(jī)將其1∶1∶1分至單純左室起搏組、左右室起搏組和對(duì)照組，隨訪18個(gè)月?！　〗Y(jié)果顯示，各組間左室舒張末期容積和收縮末期容積以及左室射血分?jǐn)?shù)的變化、患者生活質(zhì)量、NYHA心功能分級(jí)、6分鐘步行距離，乃至死亡率和心衰住院率等均無(wú)差異。

　　筆者注：心臟再同步化治療（CRT）對(duì)QRS增寬的心衰患者改善心室重構(gòu)和心功能的作用已被諸多臨床研究證實(shí)，但在CRT治療的心衰患者中仍有20％～30％的無(wú)反應(yīng)率，而且缺血性心肌病患者較之非缺血性擴(kuò)張型心肌病患者反應(yīng)率更低。心肌梗死早期在梗死周圍區(qū)域進(jìn)行起搏干預(yù)是否可以有效抑制心室重構(gòu)？PRomPT研究顯示，急性心肌梗死（AMI）早期在梗死心肌周圍起搏治療，無(wú)論是右心室起搏還是雙心室起搏在改善心肌重構(gòu)、改善生活質(zhì)量、降低死亡率和住院率方面均是無(wú)功而返，除現(xiàn)有的基于早期交感神經(jīng)系統(tǒng)阻滯、腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯的藥物治療以及早期的血運(yùn)重建對(duì)心肌梗死患者抑制心肌重構(gòu)、改善心功能以及改善遠(yuǎn)期預(yù)后具有積極意義以外，早期心臟植入器械干預(yù)之路仍未見(jiàn)曙光。此外，是否如早期抑制RAS一樣，AMI早期醛固酮受體阻滯也能帶來(lái)驚喜，ALBATROSS研究將回答該問(wèn)題。

2. 睡眠呼吸暫?；颊邿o(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸應(yīng)慎重

　　在本次ESC上，來(lái)自希臘的Dr Manolis Kallistratos研究指出，午睡可降低機(jī)體的血壓，減少降壓藥物的使用。這提示我們睡眠是與心血管疾病關(guān)系密切的因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，睡眠呼吸暫停在成人中患病率約為4％左右。不論是阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）還是中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）已被諸多研究證實(shí)是高血壓、冠心病、心律失常、心臟性猝死、心力衰竭等多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素。而無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸包括持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）和自適應(yīng)壓力支持伺服通氣（ASV）則是其主要治療方法。CPAP依從性差，而ASV可根據(jù)患者肺部狀況自動(dòng)調(diào)節(jié)呼氣末正壓，可以克服CPAP的缺點(diǎn)成為主要治療方法?！　⊙芯孔C實(shí)，30％～50％的心衰患者會(huì)發(fā)生CSA，對(duì)該類患者采取ASV治療是否改善其預(yù)后此前尚不清楚。SERVEHF研究結(jié)果即納入了1300受試者，均為L(zhǎng)VEF＜45％的慢性穩(wěn)定性心衰患者，隨機(jī)接受指南推薦藥物治療或藥物治療基礎(chǔ)上加ASV治療?！　SC 2015上公布其結(jié)果顯示，首次接受與未接受ASV治療者60個(gè)月時(shí)的主要終點(diǎn)（全因死亡、心血管介入治療或意外住院）發(fā)生率無(wú)明顯差異，但ASV組全因死亡及心血管死亡卻明顯增加。因?yàn)槌霈F(xiàn)死亡率增加趨勢(shì)，因此研究者建議臨床醫(yī)師停止對(duì)心衰患者應(yīng)用ASV治療CSA。

　　筆者注：包括倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的Martin Cowie教授在內(nèi)的業(yè)內(nèi)同行對(duì)此結(jié)果頗感意外，但SERVE-HF的研究結(jié)果又必須引起呼吸科及心內(nèi)科醫(yī)師的高度重視。然而，該研究只是針對(duì)特殊類型的患者（CSA伴心衰患者）。所以基于該研究結(jié)果，不可將結(jié)論盲目推廣至OSA（伴或不伴心衰）以及HFpEF等其他類患者中。另外，有別于ASV治療，通過(guò)膈神經(jīng)刺激等改變自主呼吸的方法對(duì)SERVE-HF研究中納入的這類患者是否有益亦需研究來(lái)證實(shí)。

3. CRT對(duì)QRS寬度介于120～130 ms且心室機(jī)械活動(dòng)不同步的心衰患者可能不獲益

　　E S C 2 0 1 3 公布的E c h o - CRT研究已明確告訴我們QRS≤130 ms，超聲心動(dòng)圖顯示左心室收縮不同步的心衰患者（LVEF≤35％）使用CRT并不獲益，這也使各大指南對(duì)CRT治療中QRS的寬度要求進(jìn)一步嚴(yán)格。ESC 2015公布的Echo-CRT亞組分析給了我們一定的提示。該分析在原有基礎(chǔ)上，重新評(píng)估了QRS在120～130 ms之間與＜120 ms患者的CRT療效差異。結(jié)果顯示，RT-on與CRT-off兩組之間的主要有效終點(diǎn)（全因死亡與首次充血性心力衰竭入院復(fù)合終點(diǎn)）均無(wú)明顯差異。而且，裝置相關(guān)并發(fā)癥有增加趨勢(shì)。

　　筆者注：關(guān)于CRT的療效和反應(yīng)性的預(yù)測(cè)因素仍在不斷探索過(guò)程中，性別（如女性）、原發(fā)病（如非缺血性心肌病）、左束支傳導(dǎo)阻滯、QRS寬度、左室電極位置等被認(rèn)為是目前已知的影響CRT反應(yīng)性的主要指標(biāo)。Echo-CRT及其亞組分析給我們的重要提示就是QRS寬度＜130 ms的心衰患者，即便超聲心動(dòng)圖證實(shí)心室機(jī)械活動(dòng)不同步，這些患者看似也不能從CRT獲益，甚至不良反應(yīng)增加?！　∪欢覀儗?duì)此亞組分析仍需謹(jǐn)慎。首先，亞組分析存在其天然局限性，因?yàn)樗菑那罢靶缘难芯恐谐槿〔糠痔禺惾巳撼鰜?lái)做的觀察性研究，其不符合隨機(jī)化原則；其次，亞組分析后，其假陽(yáng)性和假陰性的概率均大大增加。從此次ESC 2015的Echo-CRT亞組分析可見(jiàn)，納入的患者中，女性患者、非缺血性患者及其他可能獲益的患者數(shù)量明顯偏少，這就是亞組分析經(jīng)常存在的選擇偏倚，因此無(wú)法進(jìn)行有效的亞組分析，導(dǎo)致結(jié)果和結(jié)論的不可信。

　　作為臨床醫(yī)師我們十分無(wú)奈，對(duì)于藥物治療效果欠佳而現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)又提示CRT可能不獲益的如Echo-CRT研究之類的患者群，除了給患者植入ICD預(yù)防心臟性猝死外，我們還有更有效的治療方法嗎？心臟移植？全人工心臟？左室輔助裝置？干細(xì)胞移植？這些都是目前醫(yī)師黔驢技窮之時(shí)沒(méi)有辦法的辦法或者是過(guò)渡性的辦法。而臨床研究雖然給我們?cè)S多重要的證據(jù)，但這畢竟是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的概率問(wèn)題，具體到每一個(gè)鮮活的頑固性心衰患者個(gè)體，在我們別無(wú)他選時(shí)，CRT可能仍是其值得嘗試的方法，雖然總體反應(yīng)率較低，但有限的經(jīng)驗(yàn)也告訴我們，有部分患者是有反應(yīng)的。更多的經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)仍需要我們?nèi)タ偨Y(jié)和發(fā)掘，篩選出這類患者中可能有反應(yīng)的患者。關(guān)于QRS寬度與CRT的反應(yīng)性問(wèn)題的爭(zhēng)議看似塵埃落定，實(shí)際上仍未完全停止，因?yàn)槲覀兡壳斑€沒(méi)有找到更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)和篩選標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然，尋找新的治療方法如迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）、心肌收縮調(diào)節(jié)器（CCM）等仍是未來(lái)非藥物治療的重要方向。