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已有多項(xiàng)研究提示，糖尿病患者心力衰竭（心衰）發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者，且心衰患者中普遍存在胰島素抵抗、糖代謝異常等問題。怎么應(yīng)對(duì)這一對(duì)'難兄難弟'？日前，在2015年'長城會(huì)'現(xiàn)場(chǎng)，北京協(xié)和醫(yī)院嚴(yán)曉偉教授和河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授展開論述。

嚴(yán)曉偉教授指出，糖尿病與心衰是相伴而行的'殺手'，二者有共同的危險(xiǎn)因素，心衰患者中普遍合并高血糖，糖尿病患者中的心衰患病率也很高。Gilbert RE等在2015年發(fā)表于Lancet的文中指出，糖尿病和非糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加，且糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)一直高于非糖尿病患者。VALUE研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)并不低于心肌梗死。DIABHYCAR研究表明，合并心衰的2型糖尿?。═2DM）患者首次入院后1年左右的死亡率顯著高于無心衰的T2DM患者（36.4% vs. 3.2%）。多種作用機(jī)制導(dǎo)致了高血糖增加心衰風(fēng)險(xiǎn)（如下圖）。

然而，心衰患者如合并糖尿病，預(yù)后更差。SAVE、VALIANT和CHARM研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心衰入院率約為非糖尿病患者的2倍。SOLVD研究顯示，合并糖尿病的心衰患者的生存率顯著降低。一項(xiàng)對(duì)48項(xiàng)研究中64個(gè)心衰風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的綜述性研究，旨在確認(rèn)與心衰風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)的預(yù)測(cè)因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病是心衰死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

2015年，一項(xiàng)納入14項(xiàng)降糖藥物心血管安全性研究，共95502例糖尿病/糖尿病前期患者的薈萃分析表明，降糖治療對(duì)心衰的影響不同于主要不良心血管事件（MACE）。McMurray JJ于2014年發(fā)文強(qiáng)調(diào)，心衰入院是一種常見的影響糖尿病預(yù)后的重要心血管并發(fā)癥；一些降糖藥物有明確的增加心衰風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)，這也應(yīng)被看作是對(duì)心血管預(yù)后的不良影響；我們有理由相信，心衰應(yīng)該是新型降糖藥物心血管預(yù)后評(píng)估的重要組成部分。

從降低心衰風(fēng)險(xiǎn)來看，糖尿病患者的血糖控制策略應(yīng)堅(jiān)持的原則包括適度降糖、不增加體重。UKPDS研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）每降低1%，新診斷T2DM患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)降低16%。Gilbert RE等對(duì)ACCORD、ADVANCE、UKPDS和VADT研究不同強(qiáng)度降糖方案與心血管風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析結(jié)果顯示，強(qiáng)化降糖或許可降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，但并未降低心衰風(fēng)險(xiǎn)。Aguilar D等的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平與心衰死亡之間存在U型曲線關(guān)系，即血糖控制水平中等的死亡率最低，低血糖和高血糖的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高且相當(dāng)。一項(xiàng)薈萃分析表明，糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)與體重增加相關(guān)，體重每增加1 kg，心衰風(fēng)險(xiǎn)增加7.1%。

糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)高于常人。發(fā)生心衰的糖尿病患者、合并糖尿病的心衰患者的生存率均顯著降低。降糖藥物的心衰風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)像其他MACE一樣被同等重視。無論是否合并心衰，糖尿病患者的血糖控制均應(yīng)遵循適度降糖、不增加體重及心衰風(fēng)險(xiǎn)的原則。

郭藝芳教授講到，2015年發(fā)表的《糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南》強(qiáng)調(diào)，心衰是降糖藥物心血管安全性的重要考慮因素之一?？傮w而言，降糖藥物需要有較好的心血管安全性，不會(huì)增加心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，降糖藥物可能主要通過引發(fā)水鈉潴留、低血糖和增加體重誘發(fā)或加重心衰。因此，從降低心衰風(fēng)險(xiǎn)來看，不引起水鈉潴留、適度降糖及不增加體重是糖尿病患者選擇血糖控制策略所應(yīng)堅(jiān)持的原則。

從作用機(jī)制來說，傳統(tǒng)的磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）以及較新的GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑類藥物，其發(fā)揮作用的最終機(jī)制均依賴于胰島素（直接或間接增敏、促泌）；二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑及SGLT-2抑制劑的作用不直接依賴胰島素途徑而發(fā)揮降糖作用。降糖藥的作用機(jī)制不同，對(duì)心血管結(jié)局試驗(yàn)及心衰的影響可能有所不同。

Nichols GA等的回顧性研究顯示，胰島素治療顯著增加T2DM患者的新發(fā)心衰風(fēng)險(xiǎn)。近年來的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TZDs可能增加T2DM患者的心衰或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析在127555例患者中比較使用磺脲類、TZDs或DPP-4抑制劑治療的心衰風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)接受磺脲類治療的患者心衰入院風(fēng)險(xiǎn)最高（P=0.014）。NAVIGATOR研究顯示，那格列奈不增加糖耐量減低患者的心衰入院風(fēng)險(xiǎn)。另外，胰島素、TZDs、磺脲類和格列奈類藥物易引發(fā)低血糖和體重增加，且前兩者還可導(dǎo)致水鈉潴留而誘發(fā)心衰。從降低心衰風(fēng)險(xiǎn)來看，這4類藥物不符合糖尿病患者血糖控制策略的要求。

ELIXA研究是首項(xiàng)發(fā)布的GLP-1受體激動(dòng)劑心血管安全性研究，結(jié)果顯示利西拉來不增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險(xiǎn)。SAVOR-TIMI 53研究及EXAMINE研究分別觀察到沙格列汀及阿格列汀不增加MACE風(fēng)險(xiǎn)，但前者顯著增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險(xiǎn)，后者治療的患者心衰入院風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組有升高趨勢(shì)但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鑒于此，2015年，F(xiàn)DA要求更新這兩種藥物的安全信息。TECOS研究結(jié)果顯示，西格列汀不增加T2DM患者的心衰入院風(fēng)險(xiǎn)?？偨Y(jié)來看，GLP-1受體激動(dòng)劑不明顯增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并可降低體重，但該類藥物證據(jù)較少，臨床使用率低。DPP-4抑制劑單用不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)體重的影響為中性或增加；但幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，該類藥物對(duì)糖尿病患者心衰風(fēng)險(xiǎn)的影響不一。

二甲雙胍說明書明確指出，二甲雙胍禁用于需藥物治療的充血性心衰。阿卡波糖單用不導(dǎo)致低血糖，并可減少餐前低血糖風(fēng)險(xiǎn)，有效減輕體重。MeRIA7薈萃分析結(jié)果顯示，阿卡波糖降低T2DM患者的心衰絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)45%。ACE研究將進(jìn)一步驗(yàn)證阿卡波糖的心血管安全性及獲益，并提供降低糖代謝異?；颊逤VD風(fēng)險(xiǎn)的策略中，餐后血糖下降所扮演的角色。2015年EASD公布的EMPA-REG OUTCOME研究顯示，降糖新藥empagliflozin可以顯著降低主要終點(diǎn)事件和心衰的發(fā)生率，這種獲益可能是通過體重降低和血壓下降來實(shí)現(xiàn)的。

心衰是降糖藥物心血管預(yù)后評(píng)估的重要組成部分。從降低心衰風(fēng)險(xiǎn)來看，糖尿病患者的血糖控制應(yīng)盡量避免水鈉潴留、低血糖和體重增加。不同降糖藥物對(duì)心衰的影響亦有所不同。