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二甲雙胍這款“老牌神藥”的抗癌功效，各位這幾年肯定都聽過不少，但其實(shí)二甲雙胍最確切的抗癌功效之一，早在2016年就被證實(shí)：一項(xiàng)臨床III期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，低劑量服用二甲雙胍1年，能有效降低結(jié)直腸癌癌前病變發(fā)生率[1]。
學(xué)界普遍認(rèn)為，二甲雙胍抗腸癌的功效與其增強(qiáng)抗腫瘤免疫有關(guān)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科杜婉、熊華團(tuán)隊(duì)，近期就在知名期刊Cancer Research上發(fā)表最新研究，揭示了“神藥”正向調(diào)控腸癌免疫微環(huán)境的新機(jī)制。
研究者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能通過下調(diào)MYC基因表達(dá)，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的色氨酸攝取能力，幫CD8+T細(xì)胞從癌細(xì)胞口中搶走更多色氨酸，從而重塑腸癌免疫微環(huán)境，擴(kuò)增CD8+T細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)其細(xì)胞毒性，助力抗腫瘤免疫應(yīng)答[2]。
論文首頁截圖
既往已有研究顯示，二甲雙胍可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的葡萄糖、脂肪酸代謝[3-4]，那么同為三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，二甲雙胍是否會(huì)影響組成蛋白質(zhì)的氨基酸代謝呢？要知道，T細(xì)胞如果攝取不到足夠的氨基酸，在抗腫瘤免疫時(shí)的“打工”狀態(tài)也會(huì)受影響[5]，如果二甲雙胍能在這方面出把力就太好了。
基于上述假設(shè)和既往研究經(jīng)驗(yàn)，仁濟(jì)醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠正常結(jié)腸組織開展了單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞在二甲雙胍處理組小鼠的腸道中顯著增多，而CD4+T細(xì)胞較對(duì)照組減少，同時(shí)B細(xì)胞和髓系細(xì)胞組分也有一定的改變。
二甲雙胍對(duì)免疫細(xì)胞占比的影響
這些發(fā)現(xiàn)能再次確認(rèn)二甲雙胍重塑腸道免疫微環(huán)境的作用，接下來的重點(diǎn)是找到具體的作用機(jī)制。基因集富集分析（GSEA）顯示，二甲雙胍處理后腸上皮細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的氨基酸代謝狀況存在顯著差異，甚至可以說背道而馳。
研究團(tuán)隊(duì)以此為線索進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)在二甲雙胍處理后，代謝重編程最顯著的就是CD8+T細(xì)胞對(duì)色氨酸的代謝上升，腸上皮細(xì)胞的色氨酸代謝受到抑制；而相比正常腸上皮細(xì)胞，結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)色氨酸的代謝也明顯增強(qiáng)。
二甲雙胍在正常腸道中對(duì)不同細(xì)胞色氨酸代謝的影響
看來在腸癌環(huán)境下，癌細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞肯定會(huì)為爭(zhēng)奪色氨酸打得不可開交，研究團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了該假設(shè)，并發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞明顯爭(zhēng)不過癌細(xì)胞，但二甲雙胍處理就能夠逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)局，幫CD8+T細(xì)胞爭(zhēng)到更多的色氨酸。
在“外援”助力下獲取更多色氨酸后，CD8+T細(xì)胞釋放顆粒酶B、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的能力顯著增強(qiáng)，意味著它們的細(xì)胞毒性被有效恢復(fù)，而且實(shí)驗(yàn)也證實(shí)二甲雙胍的這種效應(yīng)是色氨酸依賴性的。
二甲雙胍是怎么幫CD8+T細(xì)胞爭(zhēng)取到更多的色氨酸呢？研究團(tuán)隊(duì)分析了腸癌及正常腸道組織中色氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的mRNA表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與正常腸道組織相比，腸癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A5的表達(dá)顯著上調(diào)，且表達(dá)水平與腸癌患者臨床分期、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，敲除SLC7A5就可有效改善CD8+T細(xì)胞的功能。
換句話說，SLC7A5與腸癌細(xì)胞的色氨酸代謝高度相關(guān)，它也正是二甲雙胍的作用目標(biāo)：在二甲雙胍處理后，腸癌細(xì)胞高表達(dá)的SLC7A5就顯著減少；更進(jìn)一步的分析顯示，二甲雙胍可顯著下調(diào)MYC基因表達(dá)，從而減少M(fèi)YC蛋白與SLC7A5基因的啟動(dòng)子部位結(jié)合，抑制SLC7A5基因的表達(dá)水平，進(jìn)而干預(yù)色氨酸代謝。
二甲雙胍通過下調(diào)MYC抑制SLC7A5基因表達(dá)，影響色氨酸代謝
總而言之，仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開展的本次研究，揭示了二甲雙胍調(diào)節(jié)腸癌細(xì)胞色氨酸代謝的全新機(jī)制，進(jìn)一步解釋了二甲雙胍重塑腸癌免疫微環(huán)境，特別是增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞免疫功能的作用，至于如何更好地從色氨酸代謝入手調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，用好二甲雙胍這款老牌“神藥”，就期待研究成果盡快向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化吧。
參考文獻(xiàn)：
[1]Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(4): 475-483.
[2]Huang X, Sun T, Wang J, et al. Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer[J]. Cancer Research, 2023: CAN-22-3042.
[3]Uehara T, Eikawa S, Nishida M, et al. Metformin induces CD11b+-cell-mediated growth inhibition of an osteosarcoma: implications for metabolic reprogramming of myeloid cells and anti-tumor effects[J]. International Immunology, 2019, 31(4): 187-198.
[4]Xiong W, Sun K Y, Zhu Y, et al. Metformin alleviates inflammation through suppressing FASN-dependent palmitoylation of Akt[J]. Cell Death & Disease, 2021, 12: 934.
[5]Campesato L F, Budhu S, Tchaicha J, et al. Blockade of the AHR restricts a Treg-macrophage suppressive axis induced by L-Kynurenine[J]. Nature communications, 2020, 11: 4011.
本文作者丨譚碩
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